En la segunda década del siglo XX se acometió la construcción de un gran recinto hospitalario para tratar las enfermedades infecciosas, éste sería más tarde el Hospital del Rey. Localizado en el municipio de Chamartín de la Rosa (anexionado a la ciudad en 1948), el proyecto fue desarrollado por Francisco Tello (1880-1958), como asesor médico, y el arquitecto Ricardo García y Guereta (1861-1936).
El hospital se concibió como un conjunto de pabellones independientes, según las normas higiénicas establecidas en la época para evitar el contagio y la propagación de las enfermedades. Los edificios más antiguos, próximos a la entrada principal, se construyeron en dos plantas con grandes cristaleras en la cara norte y balcones en la cara sur. El recinto contaba con 17 pabellones y más de 600 camas, dedicadas mayormente a enfermos tuberculosos, seguida de camas aisladas para pacientes de viruela, difteria, fiebres tifoideas, sarampión y escarlatina. El hospital ha sufrido varias ampliaciones, construyéndose los nuevos pabellones en los laterales este y oeste que finamente se unificarían.
En 1922 fue nombrado director del centro el doctor Gregorio Marañón (1887-1960), que dimitió poco tiempo después por causas políticas y fue sustituido, en 1924, por el doctor Manuel Tapia Martínez (1895-1971), que ejerció hasta el inicio de Guerra Civil.
El Hospital del Rey se inauguró en 1925, con tan sólo dos pabellones y cinco médicos, además del director. El tercer pabellón fue inaugurado en 1929, exclusivo para enfermos tuberculosos y en el año 1940 se edificó el Pabellón Infantil, donde se instalarían los servicios de Higiene Infantil y la Escuela de Instructoras Sanitarias.
El hospital pasó por varias fases, en la primera de ellas basaba su intervención en un riguroso aislamientos de los enfermos (las visitas solo podían acceder a las galerías exteriores), la desinfección y desinsectación de los mismos, que eran las únicas armas disponibles, ya que en aquel momento la quimioterapia estaba reducida a las sulfamidas, salicilatos y antisifilíticos. En una segunda fase (década de 1940) se adquirió una mayor eficacia gracias a la sistemática administración de antibióticos; y en años posteriores se incorporó un nuevo pabellón para enfermos de Poliomielitis.
En la tercera fase, décadas de 1960 y 1970, el Hospital del Rey se integró en el Servicio Nacional de Hospitales (1968) bajo el mandato del nuevo director, doctor Juan Torres Gost (1962). En esta época el recinto fue superado rápidamente por los nuevos centros hospitalarios construidos (La Paz, Ramón y Cajal, 12 de Octubre, etc.). La evolución del tratamiento farmacológico para enfermedades infecciosas determina la obsolescencia del modelo asistencial del hospital y las crecientes responsabilidades en el ámbito de la educación higiénico-sanitaria desdibujan su labor clínica.
