La nueva herramienta permite obtener una visión clara de cómo los tumores reconfiguran de manera sistemática sus instrucciones genéticas para favorecer su crecimiento y supervivencia, lo que podría señalar nuevas vías para controlar la enfermedad
El cáncer está causado por genes defectuosos, pero lo que también determina el comportamiento de una célula cancerosa es la manera en que las instrucciones de un gen se recortan y se reorganizan antes de convertirse en las proteínas que mantienen viva a la célula.
Un estudio publicado hoy en Nature Communications revela una nueva forma de medir directamente ese proceso de edición, conocido como splicing. Se trata de la primera vez que se ha podido obtener una visión clara de cómo los tumores reconfiguran de manera sistemática sus instrucciones genéticas para favorecer su crecimiento y supervivencia, lo que podría señalar nuevas vías para controlar la enfermedad.
Como prueba de concepto, el método se aplicó a biopsias de tumores sólidos. Se identificaron alrededor de 120 nuevas dianas terapéuticas posibles, moléculas que en el futuro podrían ser moduladas al alza o a la baja para restablecer el equilibrio en la maquinaria de edición celular.
"En lugar de contar piezas, nuestro enfoque ha consistido en comprender comportamientos, lo que nos ha permitido disponer de una nueva forma de orientarse en la biología caótica de un tumor. Es pronto, pero nos ofrece un mapa mucho más claro de dónde buscar nuevas maneras de atacar la enfermedad", afirma el doctor Miquel Anglada Girotto, primer autor del estudio e investigador posdoctoral en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.
Medir las ediciones en lugar de los editores
En el interior de cada célula, las instrucciones genéticas se copian primero en mensajes temporales. Antes de que esos mensajes se usen, algunos fragmentos son eliminados y el resto se vuelve a ensamblar. Este paso de edición permite que un único gen genere distintos mensajes capaces de producir proteínas diferentes, una característica necesaria para la vida compleja.
Casi todos los cánceres secuestran el splicing celular, alterando la forma en que los mensajes se cortan y se pegan. Los tumores lo hacen para producir variantes de proteínas que les permiten crecer con mayor rapidez, ocultarse del sistema inmunitario o hacerse resistentes a los tratamientos.
Para comprender este proceso, habitualmente se miden las moléculas que realizan la edición, también conocidas como factores de splicing. Sin embargo, estos editores celulares pueden controlarse de múltiples maneras ocultas, de modo que su actividad puede aparentar no haber cambiado incluso cuando las propias proteínas están siendo destruidas, modificadas químicamente o desplazadas a otras partes de la célula. El resultado suele ser una imagen confusa que dificulta el avance en la búsqueda de nuevas formas de controlar la enfermedad.
Un equipo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y de la Universidad de Columbia abordó este problema invirtiendo la lógica y midiendo las ediciones en sí mismas, en lugar de los editores.
Los investigadores adaptaron una tecnología ya existente llamada VIPER para medir qué fragmentos del mensaje de un gen se conservan y cuáles se eliminan. Estos patrones actúan como huellas dactilares sobre los mensajes genéticos y revelan qué fuerzas de edición estaban realmente activas, con independencia de cómo estén regulados los editores.
La técnica puede emplearse sobre datos de secuenciación de ARN, ampliamente disponibles. Esto implica que puede aplicarse a miles de muestras ya existentes sin necesidad de realizar nuevos experimentos.
Dos programas ocultos del cáncer
Los investigadores aplicaron VIPER a cerca de 10.000 biopsias tumorales correspondientes a 14 tipos distintos de cáncer procedentes de The Cancer Genome Atlas, una base de datos pública. Cada biopsia se encuentra emparejada con muestras de tejido sano para su comparación.
Fueron identificados dos grandes programas de edición celular que aparecían de forma reiterada en todos los tipos de cáncer. Uno de ellos se comportaba como un acelerador, aumentando su actividad en los tumores y asociándose a peores resultados clínicos. El otro actuaba como un freno, perdiendo fuerza en el cáncer y vinculándose a una mayor supervivencia.
El hallazgo sugiere que los cánceres, pese a su diversidad, comparten estrategias comunes de edición celular que habían permanecido ocultas en investigaciones centradas únicamente en los genes.
Al analizar qué características biológicas podían inclinar el equilibrio de edición de una célula hacia el cáncer, se hallaron alrededor de un centenar de candidatos. Entre los más destacados figuraba un gen denominado FUS, más conocido por su papel en trastornos neurológicos. Aunque apenas ha sido estudiado en investigación oncológica, su fuerte señal predictiva sugiere que podría merecer mucha más atención.
Las implicaciones van más allá del cáncer. Dado que la técnica se centra en el resultado de la edición genética y no en su causa específica, podría aplicarse a numerosas enfermedades en las que las células alteran la forma en que ensamblan sus instrucciones.
"Empezamos con el cáncer porque los datos estaban disponibles, pero el enfoque podría funcionar para cualquier enfermedad en la que las células cambien la manera en que editan sus mensajes, incluidos los trastornos neurológicos o las enfermedades inmunitarias", concluye el doctor Anglada Girotto.
El trabajo fue liderado por Miquel Anglada Girotto junto con Luis Serrano y Samuel Miravet-Verde en el CRG. El estudio se apoya en herramientas analíticas desarrolladas originalmente por Andrea Califano y su equipo en la Universidad de Columbia. La investigación fue financiada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Ministerio de Ciencia e Innovación de España y la Generalitat de Catalunya.
