El estudio puede ayudar a evitar conclusiones erróneas derivadas de los modelos mutacionales. Estas herramientas permiten a los genetistas estimar cuántas mutaciones deberían esperar encontrarse en regiones concretas del genoma si no ocurre nada especial
Se han descubierto nuevas regiones del genoma humano particularmente vulnerables a las mutaciones. Estos tramos alterados de ADN pueden transmitirse a generaciones futuras y son importantes para investigaciones genéticas y para saber cómo abordar ciertas enfermedades.
Las regiones están situadas en el punto de inicio de los genes, también conocido como sitios de inicio de la transcripción. Se trata de secuencias donde la maquinaria celular comienza a copiar el ADN en ARN. Según el estudio publicado hoy en Nature Communications, las primeras 100 bases posteriores al punto de inicio de un gen son un 35% más propensas a registrar mutaciones en comparación con lo que cabría esperar por azar.
"Estas secuencias son extremadamente proclives a mutaciones y se encuentran entre las regiones funcionalmente más importantes de todo el genoma humano, junto con las secuencias codificantes de proteínas", explica la Dra. Donate Weghorn, autora principal del estudio e investigadora en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.
El estudio constató que muchas de las mutaciones excesivas aparecen inmediatamente después de la concepción, durante las primeras rondas de división celular en el embrión humano. Conocidas también como mutaciones en mosaico, estos cambios en la secuencia del ADN acaban presentes en algunas células, pero no en otras, y son una de las razones por las que este foco mutacional ha pasado desapercibido hasta ahora.
Un progenitor puede portar mutaciones en mosaico que contribuyen a la enfermedad sin presentar síntomas, porque el cambio afecta solo a algunas células o tejidos. Sin embargo, aún puede transmitir la mutación a través de los óvulos o espermatozoides. El hijo o hija, entonces, porta la mutación en todas sus células, lo que podría causar la enfermedad.
El descubrimiento se realizó analizando sitios de inicio de transcripción en 150.000 genomas humanos del UK Biobank y 75.000 del Genome Aggregation Database (gnomAD). Los resultados se compararon con datos que incluían información sobre mutaciones en mosaico procedentes de once estudios familiares independientes.
Se observó que muchos sitios de inicio de la transcripción del genoma humano acumulaban mutaciones en exceso. Cuando se analizaron estos datos con mayor detalle, los autores del estudio identificaron que las regiones más afectadas eran los inicios de conjuntos de genes vinculados al cáncer, la función cerebral y anomalías en el desarrollo de las extremidades.
Es probable que estas mutaciones sean perjudiciales. El estudio detectó un marcado exceso de mutaciones cerca de los puntos de inicio al examinar variantes extremadamente raras, que suelen corresponder a mutaciones muy recientes. Dicho exceso se redujo al analizar variantes más antiguas y comunes, lo que sugiere que la selección natural filtra estas mutaciones.
En otras palabras, las familias con mutaciones en el punto de inicio de los genes, en particular aquellas relacionadas con cáncer y función cerebral, son menos propensas a transmitirlas. A lo largo de generaciones, las mutaciones no perduran.
Evitar conclusiones erróneas y encontrar pistas pasadas por alto
Saber que los puntos de inicio génico son focos naturales de mutaciones implica que el umbral real en estas regiones es más alto de lo que se pensaba, y los modelos deben recalibrarse para tenerlo en cuenta.
"Si un modelo no sabe que esta región es naturalmente rica en mutaciones, podría esperar ver, por ejemplo, 10 mutaciones, pero observar 50. Si el umbral correcto es 80, entonces 50 supone menos de lo esperado y es una señal de que los cambios perjudiciales están siendo eliminados por la selección natural y pasarías por alto la importancia de ese gen", explica la Dra. Weghorn.
El estudio también tiene implicaciones para los análisis genéticos que solo buscan mutaciones presentes en el hijo y completamente ausentes en los progenitores. Este enfoque funciona bien para mutaciones presentes en todas las células, pero no para mutaciones en mosaico que acaban distribuidas de forma irregular entre distintos tejidos. Estos análisis están filtrando mutaciones en mosaico y descartando inadvertidamente información relevante sobre posibles contribuyentes a enfermedades.
"Existe un punto ciego en estos estudios. Para sortearlo, podría examinarse el patrón de coocurrencia de mutaciones para ayudar a detectar la presencia de mutaciones en mosaico. O revisar los datos y reevaluar mutaciones descartadas que aparezcan cerca de los inicios de transcripción de los genes más afectados por el foco mutacional", afirma la Dra. Weghorn.
Una nueva fuente de mutaciones
El proceso de transcribir ADN en ARN es caótico. El estudio explica que el foco mutacional existe porque la maquinaria molecular implicada suele detenerse y reiniciarse cerca de la línea de salida, e incluso puede activarse en ambas direcciones. Al mismo tiempo, pueden formarse estructuras efímeras que dejan expuesta temporalmente una de las hebras de ADN a posibles daños.
Todo esto, sostienen los autores, hace que los puntos de inicio de la transcripción sean más propensos a mutaciones durante las rápidas divisiones celulares que siguen a la concepción. Por lo general, las células pueden reparar estas alteraciones, pero bajo la presión de crecer con rapidez, algunas mutaciones quedan sin corregir, como cicatrices en el genoma humano.
El descubrimiento añade una pieza que faltaba para entender cómo surgen las mutaciones en primer lugar. Los culpables evidentes, como los errores durante la replicación del ADN o los daños causados por la radiación ultravioleta, se conocen desde hace décadas. "Encontrar una nueva fuente de mutaciones, especialmente aquellas que afectan a la línea germinal humana, no ocurre a menudo", concluye la Dra. Weghorn.
