Transportan microRNAs contra la Distrofia Muscular hasta las células madre musculares utilizando nanopartículas

En una colaboración entre el Instituto IMDEA Nanociencia (Madrid), Università Cattolica del Sacro Cuore (Roma) y la Universidad de Burdeos, investigadores han logrado un importante avance en la entrega terapéutica de microRNAs contra la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad sin cura, hasta la fecha.

La distrofia muscular de Duchenne es un trastorno genético caracterizado por la pérdida progresiva de masa muscular, debida a mutaciones en el gen de la distrofina. Sin la correspondiente proteína funcional, los músculos no pueden funcionar o repararse a sí mismos correctamente, lo que resulta en el deterioro de los músculos esqueléticos, cardíacos y pulmonares. Debido a que el gen de la distrofina se encuentra en el cromosoma X, afecta principalmente a los hombres, mientras que las mujeres suelen ser portadoras.

Los investigadores han desarrollado una estrategia para tratar la distrofia muscular, que utiliza nanopartículas como vehículos para transportar microRNAs terapéuticos hasta las células madre musculares. Una vez dentro de las células madre musculares, las nanopartículas liberan el microRNA para estimular la producción de fibras musculares.

El microARN es una clase de moléculas de ARN que desempeñan un papel crucial en la regulación de los genes. La entrega de microRNAs a través del torrente sanguíneo es complicada, por la baja estabilidad y penetración. En este contexto, las nanopartículas actúan como vehículos seguros, mejorando  la entrega de esta terapia.

En su trabajo, los investigadores desarrollaron un aptámero, una molécula que reconoce con gran selectividad otras moléculas que se consideren, en este caso, las proteínas que están en las células madre musculares. Conjugando el aptámero con una nanopartícula, consiguieron liberar con gran precisión el microRNA sobre las células madre musculares, y reactivar la regeneración muscular.

Los investigadores han reportado los cambios celulares y bioquímicos en modelos de laboratorio y también en modelos animales, donde han observado no sólamente regeneración muscular a nivel celular, sino una recuperación a nivel funcional. La musculatura de los ratones tratados mejoró, eran más fuertes tras el tratamiento, y con ello su capacidad funcional.

 Las moléculas terapéuticas dan en la diana

Generalmente, cuando se administra una nanopartícula de forma intravenosa, suele acumularse en el hígado, o en los riñones, dependiendo de su tamaño. Además, en este proceso, la nanoestructura se recubre de proteínas del plasma que modula la biodistribución de la nanopartícula. Estos procesos afectan notablemente a dónde se acumulan las nanopartículas, disminuyendo la efectividad del tratamiento.  

En este estudio se ha demostrado que los nanovehículos modificados con el aptámero mencionado anteriormente se acumulan preferentemente en los músculos, y en concreto en las células madre musculares, donde liberan el microRNAs activando la regeneración muscular.

 Desarrollo de aptámeros

Los aptámeros son moléculas formadas por cadenas de ADN o ARN que adoptan una estructura tridimensional específica, permitiéndoles unirse con gran afinidad a moléculas objetivo. Su funcionamiento es similar al de los anticuerpos, lo que les otorga un amplio potencial como biosensores, y en terapias y diagnóstico.

Buscar el aptámero que encaje con la diana terapéutica deseada es como buscar una aguja en un pajar. Para ello suele usarse un proceso iterativo denominado SELEX (Systematic Evolution of Ligands by EXponential Enrichment) que facilita la selección de secuencias de ADN o ARN con alta afinidad por una molécula diana. Para ello, se genera una biblioteca aleatoria de billones de secuencias de ácidos nucleicos, que luego se incuba con la molécula objetivo. Es probable que alguna de las cadenas de la librería tenga afinidad por la molécula objetivo y mediante posteriores etapas de lavados y amplificación pueda seleccionarse una familia de secuencias con alta afinidad. Finalmente, las secuencias más eficientes suelen optimizarse para mejorar su estabilidad y funcionalidad en aplicaciones terapéuticas o diagnósticas.

aptamerEn su reciente trabajo, publicado en Nature Communications, los investigadores conjugaron nanopartículas con un aptámero contra la integrina α7/β1, un receptor de superficie muy específico expresado por los progenitores musculares y las miofibras diferenciadas que está prácticamente ausente en otros órganos o tejidos. De esta forma, se consiguió que las nanopartículas conjugadas con aptámeros se dirigieran eficientemente a los músculos, con una alta selectividad hacia las células madre musculares.

Álvaro Somoza, autor principal del trabajo, se muestra muy entusiasmado con los resultados: “Hay dos cosas muyreseñables,  primero, la vehiculización de un microRNA de forma efectiva al órgano que se desea, lo que mejora la eficiencia de la aproximación.. Por otra parte, con este enfoque, evitamos la acumulación en otros órganos, como cerebro, riñones o hígado, que es muy importante para reducir los efectos no deseados”.

La plataforma de entrega de ácidos nucleicos, como los microRNAS, desarrollada por el equipo de. Prof. Somoza es biocompatible, no tóxica y no inmunogénica, y puede ser fácilmente adaptable para la liberación de oligonucleótidos de distintos tipos para el tratamiento de diversas enfermedades.

El trabajo es una colaboración entre investigadores en IMDEA Nanociencia (Madrid), liderados por Álvaro Somoza, Università Cattolica del Sacro Cuore (Roma), liderados por Daniela Palacios, y la Universidad de Burdeos, liderados por Jean-Jacques Toulmé. Está parcialmente financiado por la red ERANET-EuroNanoMed (23360733), el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (PID2023-146982OB-I00)y la acreditación Excelencia Severo Ochoa concedida a IMDEA Nanociencia (CEX2020-001039-S).

Referencia bibliográfica: Millozzi, F., Milán-Rois, P., Sett, A. et al. Aptamer-conjugated gold nanoparticles enable oligonucleotide delivery into muscle stem cells to promote regeneration of dystrophic muscles. Nat Commun 16, 577 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55223-9