La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad crónica cada vez más común que provoca niveles elevados de glucosa circulante (el combustible de energía celular) debido a una respuesta deficiente de la insulina en el cuerpo
Uno de los aspectos que más confunde a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es que tienen niveles elevados de glucosa en ayunas. Esto se debe a que en estos pacientes resistentes a la insulina se desencadena la producción de glucosa por parte del hígado, un proceso que aún está lleno de interrogantes para la comunidad científica. Ahora, un artículo de revisión publicado en la revista Trends in Endocrinology & Metabolism presenta una descripción completa de los avances más importantes en la comprensión de este mecanismo. También ayuda a identificar nuevos objetivos farmacológicos en la lucha contra la diabetes mellitus tipo 2, que la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera una de las pandemias del siglo XXI .
El estudio está liderado por el profesor Manuel Vázquez-Carrera, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Biomedicina (IBUB) de la UB, el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el Centro de Investigaciones Biomédicas Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Entre los participantes en el estudio se encuentran los expertos Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar y Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) y el profesor Walter Wahli, de la Universidad de Lausana (Suiza).
Dianas terapéuticas para combatir la enfermedad
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad crónica cada vez más común que provoca niveles elevados de glucosa circulante (el combustible de energía celular) debido a una respuesta deficiente de la insulina en el cuerpo. Puede provocar graves daños orgánicos y se estima que está infradiagnosticada en un alto porcentaje de la población afectada en todo el mundo.
En los pacientes, la vía de síntesis de glucosa en el hígado (gluconeogénesis) está hiperactivada, proceso que puede controlarse con fármacos como la metformina. “Recientemente se han identificado nuevos factores implicados en el control de la gluconeogénesis hepática. Por ejemplo, un estudio de nuestro grupo reveló que el factor de diferenciación del crecimiento (GDF15) reduce los niveles de proteínas implicadas en la gluconeogénesis hepática”, afirma el profesor Manuel Vázquez-Carrera, del Departamento de Farmacología, Toxicología y Química Terapéutica de la UB.
Para avanzar en la lucha contra esta patología, también será necesario seguir estudiando vías como la del TGF-β, que interviene en la progresión de la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD), una patología muy prevalente que a menudo coexiste con diabetes mellitus tipo 2. “El TGF-β juega un papel muy relevante en la progresión de la fibrosis hepática y se ha convertido en uno de los factores más importantes que pueden contribuir al aumento de la gluconeogénesis hepática y, por tanto, a la diabetes mellitus tipo 2. Por tanto, estudiar la implicación de la vía del TGF-β en la regulación de la gluconeogénesis hepática podría ayudar a conseguir un mejor control glucémico”, subraya Vázquez-Carrera.
Sin embargo, actuar sobre un único factor para mejorar la regulación de la gluconeogénesis no parece ser una estrategia terapéutica suficiente para controlar adecuadamente la enfermedad.
“Sería importante poder diseñar terapias combinadas que pudieran considerar los diferentes factores implicados para mejorar el abordaje de la diabetes mellitus tipo 2”, afirma Vázquez-Carrera.
“Hoy en día existen varias moléculas (TGF-β, TOX3, TOX4, etc.) que podrían considerarse dianas terapéuticas para diseñar estrategias futuras para mejorar el bienestar de los pacientes. Su eficacia y seguridad determinarán su éxito terapéutico. No podemos perder de vista que controlar la sobreactivación de la gluconeogénesis hepática en la diabetes mellitus tipo 2 tiene una dificultad adicional: es una vía clave para que la glucosa esté disponible en situaciones de ayuno, está finamente modulada por numerosos factores y esto dificulta su regulación”. , él añade.
Curiosamente, también se han identificado otros factores implicados en el control de la gluconeogénesis en pacientes hospitalizados con COVID-19 que presentaban niveles elevados de glucosa. “La hiperglucemia fue muy prevalente en pacientes hospitalizados con COVID-19, lo que parece estar relacionado con la capacidad del SARS-CoV-2 para inducir la actividad de proteínas implicadas en la gluconeogénesis hepática”, señala el experto.
Metformina: las incógnitas del fármaco más recetado
Los mecanismos de acción de la metformina, el fármaco más comúnmente recetado para el tratamiento de la diabetes tipo 2, que reduce la gluconeogénesis hepática, aún no se conocen completamente. Ahora se ha descubierto que el fármaco disminuye la gluconeogénesis mediante la inhibición del complejo IV de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Se trata de un mecanismo independiente de los efectos clásicos conocidos hasta ahora mediante la activación de la proteína AMPK, un sensor del metabolismo energético de la célula.
"La inhibición de la actividad del complejo IV mitocondrial por la metformina (no por el complejo I como se pensaba anteriormente) reduce la disponibilidad de los sustratos necesarios para la síntesis de glucosa hepática", dice Vázquez-Carrera.
Además, la metformina también puede reducir la gluconeogénesis a través de sus efectos en el intestino, lo que provoca cambios que, en última instancia, atenúan la producción de glucosa hepática en el hígado. “Así, la metformina aumenta la captación y utilización de glucosa en el intestino y genera metabolitos capaces de inhibir la gluconeogénesis cuando llegan al hígado a través de la vena porta. Finalmente, la metformina también estimula la secreción de GLP-1 en el intestino, un péptido inhibidor de la gluconeogénesis hepática que contribuye a su efecto antidiabético”, explica.
De momento, el equipo liderado por Vázquez-Carrera continúa su labor de investigación para descifrar los mecanismos por los que GDF15 podría regular la gluconeogénesis hepática. “Paralelamente, queremos diseñar nuevas moléculas que aumenten los niveles circulantes de GDF15. Si disponemos de potentes inductores de GDF15, podríamos mejorar la glucemia en personas con diabetes mellitus tipo 2 reduciendo la gluconeogénesis hepática, pero también mediante otras acciones de esta citocina”, concluye el investigador.
Referencia bibliográfica: Barroso, Emma; Jurado-Aguilar, Javier; Wahli, Walter; Palomer, Xavier; Vázquez-Carrera, Manuel. “Aumento de la gluconeogénesis hepática y diabetes mellitus tipo 2”. Tendencias en Endocrinología y Metabolismo , mayo de 2024. DOI: 10.1016/j.tem.2024.05.006
Fotografía de portada: stevepb/Pixabay.
