Este estudio identifica a PKD2 como un modulador negativo y apunta a que la modulación de la proteína en el hígado podría ser una estrategia terapéutica efectiva para mejorar la resistencia a la insulina asociada a la enfermedad del hígado graso metabólico
Un estudio revela cómo la proteína quinasa D2 (del inglés, Protein Kinase D2, PKD2) modula la sensibilidad a la insulina en un modelo preclínico de obesidad con enfermedad del hígado graso metabólico, también conocida como MASLD por sus siglas en inglés, Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. El trabajo ha sido liderado por Patricia Rada y Ángela Martínez Valverde, investigadoras del área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM) en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM).
El estudio publicado en la revista Molecular Metabolism ha contado también con la colaboración de otros grupos CIBER liderados por Teresa Iglesias (CIBERNED) y por Carmelo García-Monzón y Patricia Aspichueta (CIBEREHD).
El papel de la proteína PKD2 en la sensibilidad a la insulina
Según explica Patricia Rada, primera firmante de este estudio, muestra que “la sobreexpresión de PKD2 hepática en ratones supuso un deterioro moderado en la regulación de la glucosa y una reducción de la señalización de insulina en el hígado. Por el contrario, la deficiencia de PKD2 en hepatocitos in vivo resultó en una mejor tolerancia a la glucosa, así como una mayor tolerancia periférica a la insulina y una mejor señalización de la insulina hepática en comparación con los ratones controles”.
A nivel molecular, los resultados de la investigación revelan además que existe una asociación entre PKD2 e IRS1 (Insulin Receptor Substrate 1), una proteína clave en la vía de la señalización de insulina. “Nuestros hallazgos sugieren que PKD2 modula el estado de activación de IRS1, de manera que su deficiencia provoca una disminución de la fosforilación inhibitoria de IRS1, favoreciendo su activación en presencia de insulina”, apunta Martínez Valverde, investigadora principal del grupo del CIBERDEM en el IIBM y co-coordinadora del estudio.
Es importante destacar, como apunta Elena Carceller-López, co-primera autora del trabajo e investigadora predoctoral en el IIBM, que “esta modulación de la sensibilidad a la insulina mediada por PKD2 sólo aparece en ratones obesos macho, pero no en ratones hembra. Una posible explicación es que hemos observado que PKD2 se activa en ratones obesos solamente en el caso de ratones macho, pero no en el de las hembras”.
Para completar este estudio se llevó a cabo un análisis lipidómico de los hígados de ratones obesos deficientes en PKD2 en comparación con ratones obesos control, en colaboración con los grupos de Antonia García (CEMBIO, San Pablo CEU) y de Patricia Aspichueta (CIBEREHD y Universidad del País Vasco). Estos hallazgos demostraron que, aunque los ratones presentan un grado de esteatosis similar independientemente de PKD2, la deficiencia de PKD2 en hepatocitos provoca una remodelación en los flujos lipídicos. “Por lo tanto, es tentador especular que en ratones deficientes de PKD2 alimentados con dieta de alto contenido en grasa, la remodelación lipídica podría ser beneficiosa a largo plazo pudiendo retrasar la progresión a una etapa de MASLD más grave”, concluye la Dra. Rada.
En conclusión, este estudio identifica a PKD2 como un modulador negativo de la señalización de insulina en los hepatocitos y apunta a que la modulación de PKD2 en el hígado podría ser una estrategia terapéutica efectiva para mejorar la resistencia a la insulina asociada a la MASLD y a obesidad.
Referencia bibliográfica: Patricia Rada, Elena Carceller-López, Ana B. Hitos, Beatriz Gómez-Santos, Constanza Fernández-Hernández, Esther Rey, Julia Pose-Utrilla, Carmelo García-Monzón, Águeda González-Rodríguez, Guadalupe Sabio, Antonia García, Patricia Aspichueta, Teresa Iglesias and Ángela M. Valverde. Protein Kinase D2 modulates hepatic insulin sensitivity in male mice. Molecular Metabolism, Mol Metab. 2024, Vol 90:102045. doi: 10.1016/j.molmet.2024.102045.
