La investigación ha demostrado que ciertas células del entorno tumoral actúan como un escudo frente a la quimioterapia. El equipo de científicos ha diseñado una estrategia experimental para desactivar esa protección
El cáncer de vías biliares intrahepático es un tumor hepático muy agresivo. En la mayoría de los pacientes el diagnóstico llega tarde y la cirugía no es posible. El tratamiento estándar combina gemcitabina y cisplatino con inmunoterapia, pero muchos tumores son resistentes. Esta resistencia reduce de forma importante la eficacia de los tratamientos y la supervivencia de los pacientes.
"En este tipo de cáncer el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz. Nuestro trabajo identifica una forma de empezar a desactivar ese escudo", señala Javier Vaquero.
El estudio se ha realizado con muestras de pacientes, análisis de datos de secuenciación de célula única y modelos celulares en dos y tres dimensiones. Estos modelos en tres dimensiones, consistentes en pequeños agregados de células denominados esferoides, reproducen mejor la estructura y el comportamiento de un tumor real que los cultivos planos tradicionales. Al combinar en un mismo esferoide células tumorales y fibroblastos asociados al cáncer, el equipo ha podido analizar de forma más realista cómo el entorno que rodea a las células tumorales condiciona su respuesta a la quimioterapia.
En la investigación se ha estudiado el papel del microambiente tumoral en esta resistencia. Concretamente se ha centrado en los fibroblastos asociados al cáncer, muy abundantes en este tipo de tumor, que producen matriz extracelular y dan soporte a la célula tumoral. El estudio demuestra que estos fibroblastos expresan de forma generalizada la proteína ZEB1. Se ha comprobado cómo esta proteína (ZEB1) regula de manera directa la expresión del gen antiapoptótico BCL2 y confiere resistencia a gemcitabina y cisplatino en modelos celulares.
Los fibroblastos que expresan ZEB1 no solo se vuelven más resistentes, sino que también liberan factores solubles que actúan a distancia sobre las células tumorales. Entre esos factores el estudio destaca CTGF, IL6 e IL8, que son moléculas que favorecen la supervivencia del tumor frente a la quimioterapia. En modelos tridimensionales de esferoides mixtos, la presencia de estos fibroblastos reduce el efecto de los fármacos sobre el tamaño de las estructuras tumorales.
El trabajo plantea además una estrategia farmacológica para debilitar este escudo. Los autores han probado venetoclax, un inhibidor de BCL2 que ya se utiliza en determinados cánceres hematológicos. En sus modelos experimentales venetoclax aumenta la sensibilidad a gemcitabina y cisplatino. El uso combinado de quimioterapia e inhibidores de BCL2 podría mejorar la respuesta en pacientes con cáncer de vías biliares intrahepático.
Los autores señalan que la proteína ZEB1 está presente en fibroblastos de todos los pacientes analizados, lo que refuerza su relevancia biológica. Al mismo tiempo, subrayan que aún falta una evaluación clínica más exhaustiva de ZEB1 y BCL2 en series amplias de pacientes, información que será clave para diseñar ensayos que combinen la quimioterapia actual con venetoclax u otros moduladores de BCL2.
La investigación está liderada por el laboratorio de Tumores Hepatobiliares del Centro de Investigación del Cáncer, bajo la dirección de Javier Vaquero. En el trabajo colaboran equipos de la Sorbonne Université y del Hospital Saint-Antoine en París, del IDIBELL en Barcelona, de la Universidad Técnica de Múnich y de la Universidad de Rennes, entre otros centros de referencia en investigación hepática. El estudio se publica en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy como artículo de acceso abierto.
El proyecto ha recibido financiación de la Agencia Estatal de Investigación y del Ministerio de Ciencia e Innovación, con cofinanciación de fondos FEDER y de la Junta de Castilla y León. También cuenta con el apoyo de la Fundación Samuel Solórzano Barruso y de redes de investigación en cáncer hepático y de vías biliares, destacando el CIBEREHD a nivel nacional y la Precision-BTC-Network a nivel europeo. Los autores destacan el papel de las unidades comunes del CIC, en especial el Servicio de Microscopía para el desarrollo de la investigación.
