Descubren alteraciones comunes en el control de proteínas del cerebro de pacientes con depresión y parkinson

Una nueva investigación utilizando muestras de tejido cerebral post-mortem de pacientes con depresión y parkinson revela cambios comunes en vías celulares que controlan la calidad de las proteínas en el cerebro. Se descubrió que las proteínas de la familia de la sinucleína, estrechamente relacionadas con la enfermedad de Parkinson, también estaban alteradas en la corteza dorsolateral y el núcleo caudado de los pacientes con depresión. El trabajo ha sido liderado por Analia Bortolozzi, jefa de grupo del área de Salud Mental del CIBER (CIBERSAM) en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB – CSIC) y contó con la colaboración de. Luis Callado y Javier Meana, grupo del CIBERSAM en la Universidad del País Vasco.

Está ampliamente aceptado que en las enfermedades neurodegenerativas se produce una acumulación de agregados proteicos insolubles, como la proteína α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson. En cambio, se sabe poco sobre el papel de la homeostasis proteica en las enfermedades neuropsiquiátricas. Algunos estudios recientes informan de la presencia de algunas proteínas mal plegadas no agregadas en el cerebro de pacientes con trastornos depresivos. Una cuestión clave es entender cómo los cambios en los niveles de proteínas o en su estado conformacional afectan en última instancia a la calidad de las proteínas y, por tanto, a la función de las neuronas y las sinapsis.

El trabajo, publicado en Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, mostró una activación anormal de una de las vías de señalización del retículo endoplasmático, un orgánulo celular responsable de mantener la calidad y abundancia de las proteínas. En este estudio, sus autores encontraron un aumento comparable de los niveles de la forma fosforilada del factor eIF2a en la corteza prefrontal dorsolateral y en el núcleo caudado provenientes de pacientes con depresión y párkinson. “Paralelamente, detectamos niveles incrementados de las proteínas α-sinucleína y β-sinucleína en el cerebro de los pacientes con párkinson, como era de esperar. Pero, los más revelador fue detectar niveles disminuidos de las sinucleínas en las muestras cerebrales de pacientes con depresión”, señala Analia Bortolozzi, quien explica que “las sinucleínas son proteínas que se concentran en las terminales sinápticas y tienen un papel clave en la regulación de la neurotransmisión, plasticidad sináptica y transporte de vesículas, procesos deficientes en el trastorno depresivo”    

El estudio también reveló una acumulación de la forma inmadura del factor proBDNF y una reducción de los niveles de su forma madura en ambas patologías. Tanto proBDNF como mBDNF desempeñan un papel clave en la promoción de la supervivencia y la plasticidad sináptica. "El equilibrio entre proBDNF y la mBDNF depende de la activación del retículo endoplásmatico, un déficit en la función del mismo altera este equilibrio contribuyendo a cambios en las proteínas reguladoras de la plasticidad sináptica implicadas en la fisiopatología de la depresión y el párkinson", comenta Unai Sarriés-Serrano, primer autor de este trabajo e investigador CIBERSAM.

Vínculo celular entre depresión y párkinson abre nuevas vías terapéuticas.

La depresión es un trastorno psiquiátrico grave que representa la principal causa de discapacidad relacionada con la salud mental a nivel mundial. Es un trastorno del estado de ánimo muy frecuente que tiene un impacto significativo en el funcionamiento psicosocial y reduce la calidad de vida, con efectos negativos en la educación, las relaciones y el empleo. Además, el trastorno depresivo es uno de los síntomas no motores más comunes en pacientes con enfermedad de Parkinson y uno de los predictores más importantes de mala calidad de vida en personas con párkinson. Los hallazgos reportados en este estudio proporcionan pistas sobre la vía celular del retículo endoplasmático afectada y los niveles de proteínas subyacentes en depresión y párkinson, como posibles dianas para nuevas intervenciones terapéuticas.

El trabajo ha sido posible gracias a la colaboración de miembros del personal del Instituto Vasco de Medicina Legal y al Biobanco del Hospital Clinic – IDIBAPS, Barcelona.

Artículo de referencia: Sarriés-Serrano U, Miquel-Rio L, Santana N, Paz V, Sancho-Alonso M, Callado LF, Meana JJ, Bortolozzi A. Impaired unfolded protein response, BDNF and synuclein markers in postmortem dorsolateral prefrontal cortex and caudate nucleus of patients with depression and Parkinson's disease.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025 Feb 25;138:111299. doi: 10.1016/j.pnpbp.2025.111299. Epub ahead of print. PMID: 40015617.