El primer mapa del espliceosoma humano

El espliceosoma edita los mensajes genéticos transcritos del ADN, lo que permite que las células creen diferentes versiones de una proteína a partir de un solo gen. El espliceosoma edita la gran mayoría de los genes humanos –más de nueve de cada diez. Los errores en este proceso están relacionados con una amplia variedad de enfermedades, incluyendo la mayoría de los tipos de cáncer, las afecciones neurodegenerativas y los trastornos genéticos.

El gran número de elementos involucrados y la complejidad de su función ha implicado que el espliceosoma haya permanecido, hasta ahora, como un territorio inexplorado en la biología humana.

El plano revela que los componentes individuales del espliceosoma son mucho más especializados de lo que se creía. Muchos de estos componentes no se habían considerado para el desarrollo de fármacos porque se desconocían sus funciones especializadas. Este descubrimiento puede desbloquear nuevos tratamientos que sean más eficaces y con menos efectos secundarios.

“El nivel de complejidad que hemos descubierto es simplemente asombroso. Antes conceptualizábamos el espliceosoma como una máquina de cortar y pegar, monótona pero importante. Ahora lo vemos como un conjunto de diferentes cinceles que permiten a las células esculpir mensajes genéticos con un grado de precisión digno de los maestros escultores de mármol de la antigüedad,” comenta el Profesor de Investigación ICREA Juan Valcárcel, autor principal del estudio e investigador del CRG.

“Ahora que sabemos qué hace cada parte, podemos encontrar enfoques completamente nuevos para abordar una amplia variedad de enfermedades”, añade el Dr. Valcárcel.

La máquina molecular más compleja de la biología humana

Cada célula del cuerpo humano depende de instrucciones precisas del ADN para funcionar correctamente. Estas instrucciones se transcriben en el ARN, que luego pasa por un proceso crucial de edición llamado splicing, o empalme. El proceso elimina los segmentos no codificantes del ARN y las secuencias codificantes restantes se unen para formar una plantilla o receta para la producción de proteínas. 

Aunque los humanos tienen aproximadamente 20.000 genes codificadores de proteínas, el proceso de edición permite la producción de al menos cinco veces más proteínas, con algunas estimaciones que sugieren que los humanos pueden crear más de 100.000 proteínas únicas.

El espliceosoma es el conjunto de 150 proteínas diferentes y cinco pequeñas moléculas de ARN que orquestan el proceso de edición, pero hasta ahora, no se comprendía qué hacía cada componente individual. El equipo del CRG alteró la expresión de 305 genes relacionados con el espliceosoma en células cancerosas humanas una por una, observando los efectos sobre el empalme en todo el genoma.

Descubrieron que los diferentes componentes del espliceosoma tienen funciones regulatorias únicas. Las proteínas dentro del núcleo del espliceosoma no son personal auxiliar, sino que tienen un rol altamente especializado que determina cómo se procesan los mensajes genéticos y, en última instancia, influyen en la diversidad de proteínas humanas. 
Por ejemplo, un componente selecciona qué segmento del ARN se elimina. Otro componente asegura que los cortes se realicen en el lugar correcto en la secuencia del ARN, mientras que otro actúa como un acompañante o guardia de seguridad, manteniendo a otros componentes inactivos hasta que la plantilla esté lista.

“Tienes a muchas decenas de editores revisando el material y tomando decisiones rápidas sobre si una escena entra en el corte final. Es un nivel de especialización molecular asombroso, a la altura de grandes producciones de Hollywood, pero con un giro inesperado. Cualquiera de los colaboradores puede intervenir, tomar el control y dictar la dirección. Esta dinámica, en lugar de desbaratar la producción, genera una versión diferente de la película. Es un sorprendente nivel de democratización que no habíamos previsto”, afirma la Dra. Malgorzata Rogalska, coautora del estudio.

El ‘Talón de Aquiles’ del cáncer

Uno de los hallazgos más importantes del estudio es que el espliceosoma está altamente interconectado, lo que significa que la alteración de un componente puede tener efectos en cadena a lo largo de toda la red.

El estudio manipuló el componente SF3B1 del espliceosoma, que sabemos que está mutado en muchos tipos de cáncer, como el melanoma, la leucemia y el cáncer de mama. También es una diana terapéutica, aunque, hasta ahora, los mecanismos de acción exactos no estaban claros.

El estudio descubrió que alterar la expresión de SF3B1 en células cancerosas desencadena una serie de eventos que afecta a un tercio de toda la red de empalme de la célula, causando una reacción de fallos en cadena que sobrepasa la capacidad adaptiva de la célula.

El hallazgo es prometedor. Las terapias tradicionales, por ejemplo, aquellas que atacan mutaciones en el ADN, a menudo provocan que las células cancerosas se vuelvan resistentes. Uno de los mecanismos que usan los cánceres para adaptarse es la reconfiguración de su maquinaria de empalme. Atacar este proceso puede empujar a las células enfermas más allá de un punto de no retorno, llevándolas a la autodestrucción.

“Las células cancerosas tienen tantas alteraciones en el espliceosoma que ya están al límite de lo que es biológicamente plausible. Su dependencia de una red de empalme altamente interconectada es un posible talón de Aquiles que podemos aprovechar para diseñar nuevas terapias, y nuestro mapa ofrece una manera de descubrir estas vulnerabilidades”, comenta el Dr. Valcárcel.

“Esta investigación pionera ilumina la compleja interacción entre los componentes del espliceosoma, revelando una nueva perspectiva sobre sus funciones mecánicas y regulatorias. Estos hallazgos no solo avanzan nuestra comprensión del funcionamiento del espliceosoma, sino que también abren potenciales oportunidades para usar el procesamiento del ARN con fines terapéuticos en enfermedades asociadas a disfunciones del empalme”, señala Dom Reynolds, CSO de Remix Therapeutics, una empresa biotecnológica en fase clínica de Massachusetts que colaboró con el CRG en el estudio.

Impulsar el uso generalizado de una nueva clase de tratamientos

Además del cáncer, hay muchas otras enfermedades causadas por moléculas de ARN defectuosas producidas por errores en el empalme. Con un mapa detallado del espliceosoma, que los autores del estudio han puesto a disposición pública, la comunidad científica puede identificar exactamente dónde se producen los errores de empalme en las células de un paciente.

“Queríamos que esto fuera un recurso valioso para la comunidad investigadora”, comenta el Dr. Valcárcel. “Los fármacos que corrigen errores de empalme han revolucionado el tratamiento de trastornos raros como la atrofia muscular espinal. El mapa puede extender ese éxito a otras enfermedades y que estos tratamientos sean de uso generalizado”, añade.

“Los tratamientos actuales de empalme se centran en enfermedades raras, pero son solo la punta del iceberg. Nos estamos adentrando en una era en la que podemos abordar enfermedades a nivel de transcripción, creando fármacos que modifican la enfermedad directamente en lugar de atacar solo los síntomas. El mapa que hemos desarrollado allana el camino para enfoques terapéuticos completamente nuevos. Solo es cuestión de tiempo”, concluye la Dra. Rogalska.