Un equipo multidisciplinar de la Universidad Rey Juan Carlos y el Instituto de Salud Carlos III ha desarrollado dos nuevos compuestos antitumorales que contienen platino
Actualmente, tres fármacos que contienen el elemento platino son utilizados en quimioterapia a nivel mundial (el cisplatino, el carboplatino y el oxaliplatino) frente a diversos tipos de tumores. Sin embargo, estos tratamientos generan efectos secundarios severos en el paciente como problemas de equilibrio o audición, toxicidad renal y hepática, pérdida del cabello, anemia y resistencia en fases avanzadas. Además, estos compuestos de platino son rápidamente inactivados por diversas moléculas del organismo -sólo una pequeña cantidad de fármaco logra llegar intacto a la célula- y atacan al ADN celular, causando lesiones en su estructura y produciendo la muerte de la célula.
En el trabajo desarrollado por el Grupo de Ingeniería Química y Ambiental (GIQA) y el Grupo Diabecancer Molecular de la Universidad Rey Juan Carlos (URJC), junto con la Unidad Tumoral Endocrina del Instituto de Salud Carlos III, se han generado dos nuevos compuestos antitumorales de platino con el objetivo de superar todas estas limitaciones. Mediante la introducción de modificaciones en su estructura molecular, estos nuevos fármacos son menos reactivos frente a la inactivación, más estables y permiten una mayor acumulación en el
“Estos compuestos han sido diseñados para que, una vez han llegado intactos al interior de la célula, sean transformados en una especie de platino biológicamente activa que ataque al ADN. Además, contienen dos moléculas adicionales en su estructura con átomos de silicio, también con propiedades anticancerígenas, y que se liberan en el medio celular, generando así un fármaco con una actividad potenciada”, destaca Rafael García Muñoz, investigador del grupo GIQA y coautor principal del estudio publicado en la revista Journal of Medicinal Chemistry.
Ensayos en el laboratorio para el tratamiento de tumores intestinales
El equipo de investigación ha llevado a cabo un análisis de la actividad anticancerígena en células tumorales de colon y ha observado que uno de los dos fármacos (el denominado Pt(IV)-biSi-2) es capaz de matar más células a concentraciones muy bajas, mostrando una mayor actividad y selectividad in vitro entre células cancerosas y células intestinales sanas. “Este resultado es muy prometedor. La evaluación de la actividad de este compuesto en ratones con tumores de colon, empleado a muy baja dosis, ha logrado reducir el tamaño de los tumores en mayor medida que el cisplatino y con efectos secundarios mínimos, disminuyendo la toxicidad renal y hepática”, apunta Francisco Navas, primer coautor del estudio e investigador del grupo GIQA.
El estudio del mecanismo de acción ha demostrado que ambos compuestos siguen una vía de activación de muerte celular independiente de la proteína supresora de tumores, la denominada p53 o el “guardián del genoma”. Esta molécula es la encargada de activar diversas rutas que producen la muerte de las células tumorales tratadas con cisplatino. Sin embargo, muchas células cancerosas tienen mutaciones en la p53, lo que conduce a una resistencia a estos tratamientos. “El hecho de que los nuevos compuestos sigan una ruta independiente de esta proteína resulta potencialmente interesante para vencer la resistencia a los fármacos”, señala Rafael García. “Hemos demostrado que este nuevo compuesto se transforma en el interior celular muy rápidamente a una especie de platino activa, lo que podría tener relación directa con los buenos resultados obtenidos”, concluye.
Además, los fármacos de platino generados en este trabajo ofrecen la posibilidad de ser incorporados en nanopartículas gracias a las moléculas adicionales de su estructura. Estos vehículos de pequeñas dimensiones (un nanómetro es la mil millonésima parte de un metro) permitirían una liberación más eficiente y prologada del fármaco en el sitio del tumor, así como una mayor asimilación y compatibilidad en el organismo.
Referencia bibliográfica: Francisco Navasa, Ana Chocarro Calvob, Patricia Iglesias Hernándezc, Paloma Fernández Garcíaa, Victoria Moralesa, José Manuel García Martínezb, Raúl Sanza, Antonio De la Viejac, Custodia García Jiménezb y Rafael A. García Muñoza. Promising Anticancer Prodrugs Based on Pt(IV) Complexes with Bisorganosilane Ligands in Axial Positions. Journal of Medicinal Chemistry, 2024. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c02393.
