INFRAFRONTIER: un proyecto europeo clave para la investigación biomédica con ratones

Embrión de raton de 8 celulas

INFRAFRONTIER es uno de los proyectos ESFRI (European Strategy Forum on Research Infrastructures), de infraestructura singulares del 7º Programa Marco de la Comisión Europea cuyo objetivo es la construcción y puesta en marcha de dos plataformas tecnológicas complementarias, constituidas por la suma de las diversas iniciativas nacionales de los nodos participantes. Las dos plataformas son: Phenomefrontier, encargada del análisis, de la caracterización (fenotipación) de ratones relevantes para la investigación en biomedicina; y Archivefrontier, encargada de la criopreservación (en forma de embriones y/o esperma) y diseminación eficaz y organizada de estos mismos modelos animales, entre los investigadores interesados.

La plataforma Phenomefrontier, sucede al proyecto europeo del 5º Programa Marco denominado EUMORPHIA, que diseñó protocolos normalizados de evaluación fenotípica del ratón y se complementa con el proyecto europeo del 6º Programa Marco EUMODIC (The European Mouse Disease Clinic), que agrupa a todas las clínicas de ratón (Mouse Clinics) europeas. La plataforma Archivefrontier representa una actualización y ampliación del proyecto europeo del 6º Programa Marco EMMA (The European Mouse Mutant Archive), repositorio encargado del archivo (mediante criopreservación de embriones y/o esperma) y distribución de ratones relevantes en biomedicina.

El proyecto INFRAFRONTIER lo forman 15 instituciones científicas pertenecientes a 10 países europeos (Alemania, Reino Unido, Italia, Francia, Suecia, Dinamarca, Grecia, Portugal y España) coordinadas por el GSF Research Centre for Environment and Health en Neuherberg (Alemania). En el consorcio participan, adicionalmente, 11 ministerios, agencias encargadas de financiar la investigación o entidades públicas de investigación relacionadas de 7 países (Alemania, Reino Unido, Francia, Grecia, Suecia y España). Por parte española, en el nodo de la UAB participa el Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya y en el nodo del CNB participa el CSIC la Fundación Parque Científico de Madrid y la Dirección General de Universidades e Investigación de la Comunidad de Madrid a través de la Fundación para el conocimiento madri+d. El presupuesto de INFRAFRONTIER para los próximos tres años (2008-2010, fase preparatoria) es de 4,5 millones de euros.

Ratones mutantes belted (con el "cinturon" sin pigmentacion al final del tronco)

IMPORTANCIA DE INFRAFRONTIER EN LA INVESTIGACION BIOMÉDICA

En la actualidad, la investigación en biomedicina requiere cada vez más la utilización de modelos animales

En la actualidad, la investigación en biomedicina requiere cada vez más la utilización de modelos animales, en particular de ratones, para poder afrontar los retos experimentales necesarios y entender la base molecular de la salud y la enfermedad. Los humanos y los ratones, como animales mamíferos que somos, compartimos gran parte de nuestro genoma, en particular nuestros genes, similares a los del ratón en más del 95%. En consecuencia, prácticamente la totalidad de nuestros genes tienen su homólogo en el genoma del ratón. Gracias a esta conservación evolutiva puede abordarse en el ratón la investigación sobre el funcionamiento normal y anómalo de nuestros genes, y las consecuencias fisiológicas y patológicas que se derivan de ello, con el objetivo último de poder trasladar a los humanos todo aquello que hayamos podido aprender y descubrir investigando con estos animales de laboratorio.

Adicionalmente, es importante resaltar que las técnicas de modificación genética existentes en el ratón permiten la generación y el análisis de ratones transgénicos y mutantes (knockouts), es decir, ratones en los que se les ha eliminado experimentalmente un gen, dejando el resto del genoma intacto (mutantes), o ratones en los que se les ha añadido nuevo material genético (transgénicos), con objeto de observar su efecto en el animal.

Estos experimentos de ganancia y pérdida de función están siendo cruciales para el entendimiento de nuestro genoma y para resolver la pregunta fundamental, esto es: ¿cuál es la función de todos y cada uno de los genes?, junto con su relevancia en patología y fisiología en la población humana.

	Los retos actuales de la biomedicina pasan por la caracterización exhaustiva de estos modelos animales y por su distribución a todos aquellos investigadores científicos interesados

Los retos actuales de la biomedicina pasan por la caracterización exhaustiva de estos modelos animales y por la distribución eficaz de los mismos a todos aquellos investigadores científicos interesados. Ambos dos aspectos son de extraordinaria relevancia para la biomedicina europea y se inscriben en los esfuerzos que está haciendo la Comisión Europea para organizar consorcios e infraestructuras estratégicas singulares, de excelencia, competitivas, con la complicidad e implicación de los gobiernos, de las agencias estatales financiadoras y entidades relacionadas, para que puedan acometer proyectos similares a los ya operativos en Estados Unidos, Canada o Japón.

Existen iniciativas europeas, financiadas por el 6º Programa Marco, como el proyecto EUCOMM (European Conditional Mouse Mutagenesis Program) que está previsto que generen nuevos modelos animales mediante modificación genética, esencialmente ratones knockouts, en los que, uno a uno, estén inactivados todos los genes del genoma del ratón. Para dar sentido a estos proyectos de generación masiva y sistemática de ratones mutantes (está prevista la generación de más de 20.000 mutantes distintos, en primer término en forma de células ES, Embryonic Stem cells, células embrionales pluripotentes de ratón) hace falta preparar una buena red de distribución y archivo de los mismos, junto con la existencia de centros en los que puedan acometerse los análisis fenotípicos necesarios para caracterizar cada uno de estos modelos animales.

Un ratón de la cepa mutante chinchilla

Otras iniciativas internacionales, similares a EUCOMM, son la canadiense NorCOMM (North American Conditional Mouse Mutagenesis Project) y, desde los Estados Unidos, el proyecto KOMP (NIH Knockout Mouse Project). Todas estos proyectos, de mutación dirigida del genoma del ratón a partir de células ES, son a su vez complementarios a los proyectos de mutagénesis a gran escala del genoma del ratón mediante métodos químicos (utilizando ENU, N-etilnitrosourea), ya existentes en Japón (RIKEN), Reino Unido (Mammalian Genetics Unit-Harwell, (MRC)), Alemania (Institute of Experimental Genetics, (IEG-GSF)), entre otros, accesibles todos ellos, de forma unificada, a través del portal IMSR (International Mouse Strain Resource) en The Jackson Laboratory.

El objetivo principal de INFRAFRONTIER es proveer a la comunidad científica europea de dos plataformas tecnológicas (Phenomefrontier y Archivefrontier) y de los recursos bioinformáticos asociados que permitan a cualquier laboratorio, a cualquier investigador europeo, acceder eficazmente a los ratones en los que estén interesados, a su análisis y a su archivo y/o distribución, para incorporarlos a sus investigaciones, incrementando el uso efectivo y el valor añadido de los modelos animales generados. Para ello, es indispensable la actuación coordinada de las instituciones de los diversos estados miembros participantes, bajo el paraguas y el impulso de la Comisión Europea, y junto con el compromiso de las administraciones respectivas de cada país.

EL PAPEL DE ESPAÑA EN INFRAFRONTIER

A pesar de la existencia de excelentes investigadores en este campo tradicionalmente nuestro país ha quedado fuera, con alguna excepción, de los consorcios de investigación y redes a gran escala sobre genómica funcional del ratón y sus aplicaciones biomédicas, que desde hace años funcionan en Europa. Además de por otras causas, es posible que la falta de una adecuada coordinación entre investigadores, instituciones y las diferentes administraciones del país explique esta circunstancia. Otros países europeos de nuestro entorno hace ya tiempo que han decidido apostar fuertemente, a todos los niveles, por una investigación biomédica de calidad, acorde con las innovaciones tecnológicas más avanzadas, dotándose de estructuras y centros singulares que puedan prestar el servicio que la comunidad de sus investigadores biomédicos necesita.

Tres cepas de ratón con distinta pigmentacion

Afortunadamente, la situación puede que empiece a cambiar en nuestro país por varios hechos relevantes. En primer lugar, por la existencia de una Clínica del Ratón (Mouse Clinic), adscrita a la Universidad Autónoma de Barcelona aprobada como instalación singular en la última conferencia de Presidentes de Comunidades Autónomas, que tuvo lugar a principios de este año 2007, y encargada de la caracterización de ratones modificados genéticamente. La clínica del ratón de la UAB, dirigida por Fàtima Bosch, participa en el proyecto europeo EUMODIC (The European Mouse Disease Clinic).

En segundo lugar por la identificación del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC como el futuro nodo español de criopreservación de embriones y esperma de ratón, dentro del proyecto europeo EMMA (European Mouse Mutant Archive), encargado de la congelación y distribución de ratones modificados genéticamente relevantes para la investigación biomédica.

A raíz de la participación de la UAB en EUMODIC y del CNB del CSIC en EMMA ambas dos instituciones han sido invitadas a formar parte del proyecto INFRAFRONTIER, en sus dos plataformas tecnológicas: Phenomefrontier (UAB) y Archivefrontier (CNB del CSIC).

Ratones quiméricos (los que se usan para generar ratones mutantes knockouts)

La próxima puesta en marcha de INFRAFRONTIER, con la participación española a través de los organismos públicos de investigación e instituciones y administraciones implicadas, deberá permitir la adecuación, ampliación o construcción de los nodos e instalaciones existentes o planificadas, de forma coordinada y siguiendo los criterios que se discutan y acuerden a nivel europeo. Es de gran importancia la presencia de nuestro país en este proyecto estratégico de infraestructuras, desde sus etapas iniciales, para poder contribuir, de forma efectiva, con el potencial investigador en biomedicina que tenemos y, además, para poder dar el servicio prometido a la comunidad investigadora española en biomedicina.