La leucemia linfoblástica aguda de células B portadoras de la fusión entre los genes MLL y AF4 se asocia a un mal pronóstico. El nuevo modelo simula su evolución en las células infantiles y facilita así su investigación
La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) es uno de los cánceres pediátricos más frecuentes. Su tasa de supervivencia es en general de más del 80%, pero no en todos los subtipos; en la leucemia de mayor incidencia en lactantes, en concreto, no llega al 40%.
Para este subtipo específico, de mal pronóstico, investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han logrado el primer modelo celular que simula la enfermedad en pacientes.
El nuevo modelo reproduce lo que ocurre en las células de los niños, frecuentemente recién nacidos. Es una herramienta considerada esencial en la investigación para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, y por ello se publica en Blood, una revista científica de referencia en hematología.
Edición genética para fusionar genes
El subtipo de leucemia linfoblástica aguda de células B que recapitula el modelo es, en concreto, el que porta la fusión entre los genes MLL y AF4. Las fusiones de genes independientes son un tipo de alteración habitual en cáncer; cuando suceden tienen la capacidad de producir proteínas de fusión, en ocasiones con funciones nuevas e inesperadas.
La fusión MLL::AF4 en la leucemia linfoblástica aguda de células B infantil se produce durante el desarrollo del feto, e implica el intercambio de ADN entre los cromosomas 4 y 11. La proteína resultante puede activar mecanismos celulares que llevan a la leucemia en un tiempo que puede ser muy breve.
El nuevo modelo ha sido creado mediante edición génica, con la herramienta CRISPR-Cas9. Se han editado tanto células fetales como neonatales, proporcionadas por el Banco de Sangre y Tejidos de Barcelona y el MRC/Wellcome Trust Centre (Reino Unido).
El modelo reproduce distintos subtipos
Hay varios subtipos de LLA-B con fusión MLL::AF4, en los que cambian los fragmentos fusionados. El nuevo modelo refleja de forma fidedigna las diferencias entre el subtipo de leucemia LLA-B en niños menores de un año, y el de niños mayores, lo que representa un importante avance.
Los resultados demuestran además que las diferencias entre subtipos de LLA-B infantil con fusión MLL::AF4 están relacionadas con los fragmentos de ADN implicados en la fusión génica, y no tanto con el momento de aparición de la alteración, y proporcionan a la comunidad científica un nuevo modelo celular de la enfermedad, robusto y más próximo a lo que ocurre en los pacientes.
El estudio está dirigido por Pablo Menéndez, del Instituto Josep Carreras, y tiene como primeros autores a Clara Bueno, del Instituto Josep Carreras; y Raúl Torres-Ruiz, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
Referencia bibliográfica: Clara Bueno, Raul Torres-Ruíz, Talia Velasco-Hernandez, Oscar Molina, Paolo Petazzi, Alba Martinez-Moreno, Virginia Carolina Rodríguez-Cortez, Meritxell Vinyoles, Sandra Cantilena, Owen Williams, Nerea Vega-García, Sandra Rodriguez-Perales, José Carlos Segovia, Oscar Quintana-Bustamante, Anindita Roy, Claus Meyer, Rolf Marschalek, Alastair Smith, Thomas A. Milne, Mario F. Fraga, Juan Ramón Ramón Tejedor, Pablo Menendez; “A human genome editing-based MLL::AF4 B-cell ALL model recapitulates key cellular and molecular leukemogenic features”. Blood 2023; blood.2023020858.
Doi: https://doi.org/10.1182/blood.2023020858
Fotografía de portada: Raúl Torres, uno de los primeros autores del estudio, en su laboratorio del CNIO. Imagen: Laura M. Lombardía. CNIO.
