Un equipo de científicos ha dado con una estrategia terapéutica con la que tratar una forma muy agresiva de cáncer de mama.
El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es uno de los más agresivos y mortales. Provoca cerca del 15% de todos los tipos de cáncer diagnosticados y aparece con más frecuencia entre mujeres jóvenes. El interés por dar con nuevos tratamientos capaces de combatir el CMTN se ha intensificado debido a la ausencia de terapias dirigidas disponibles contra esta enfermedad.
Un estudio apoyado en parte por los proyectos financiado con fondos europeos TRAIN-ERS e INSPIRED ha mostrado que atacar una ruta de respuesta al estrés denominada IRE1 podría mejorar la respuesta a la quimioterapia y reducir la recidiva en pacientes de CMTN. Los hallazgos se publicaron recientemente en la revista Nature Communications.
Tal y como se resumió en una nota de prensa publicada por la Universidad Nacional de Irlanda (NUI) Galway, hoy en día "la quimioterapia es el tratamiento fundamental, y si bien en principio logra sus cometidos, un amplio porcentaje de pacientes con CMTN recaen en entre uno y tres años tras el tratamiento y presentan un mal pronóstico a largo plazo". El mecanismo exacto que provoca la recaída tras la quimioterapia no se conocía hasta ahora. No obstante, científicos de la NUI Galway "han mostrado por vez primera que el IRE1, un sensor celular del estrés, que normalmente alivia el estrés a corto plazo en las células (falta de nutrientes o de oxígeno), es una causa fundamental de la recidiva".
En declaraciones publicadas en la misma nota de prensa, la Dra. Susan Logue, autora principal del estudio, explicó que IRE1 "podría ser una diana terapéutica ideal" para un tratamiento contra el CMTN. El profesor Afshin Samali, director del Centro de Investigación sobre la Apoptosis en NUI Galway, indicó que la nueva estrategia terapéutica para los pacientes de CMTN "podría servir para muchos otros pacientes de cáncer cuyas células cancerosas se basan en respuestas de estrés celular activadas para sobrevivir".
UNA RESPUESTA AUMENTADA A LA QUIMIOTERAPIA
El artículo publicado explica que la enzima que precisa inositol 1 alfa, denominada IRE1 pero también conocida como ERN1, es un "sensor de estrés del retículo endoplasmático". Su activación "está sobre todo relacionada con la resolución del estrés del retículo endoplasmático y, en el caso de estrés grave, con la muerte celular".
El equipo descubrió que la quimioterapia es capaz de activar la respuesta al estrés de IRE1 en CMTN, lo cual conduce a la producción de señales de supervivencia que se bombean desde la célula y que impulsan el crecimiento de células cancerosas nuevas. El estudio mostró que este proceso puede detenerse inhibiendo IRE1 mediante el fármaco de moléculas pequeñas MKC8866. Según el artículo, "MKC8866 es un inhibidor específico de la RNasa IRE1 que muestra perfiles de toxicidad y farmacocinéticos aceptables, lo que lo convierte en un agente atractivo para su desarrollo preclínico". La ribonucleasa, abreviada normalmente como RNasa, es una enzima que cataliza la descomposición de ácidos ribonucleicos en componentes menores.
En un modelo preclínico, el fármaco aumentó la eficacia del tratamiento con quimioterapia y redujo la recidiva. "Concluimos por tanto que la inclusión de inhibición de la RNasa IRE1 en estrategias terapéuticas puede mejorar la eficacia de las quimioterapias modernas".
El proyecto en marcha TRAIN-ERS (Endoplasmic Reticulum Stress in Health and Disease) se creó para unir a jóvenes investigadores con académicos, médicos y agentes comerciales a fin de conocer mejor el estrés del retículo endoplasmático. También se propone desarrollar estrategias y tratamientos asociados con la dislocación de la función del retículo endoplasmático, algo que se repite en enfermedades como el cáncer, la neurodegeneración, la obesidad y la inflamación. El proyecto INSPIRED (Targeting IRE1 in disease), que también apoyo el estudio de la NUI Galway, se puso en marcha para formar una red de investigadores académicos e industriales en el ámbito de la biología y el descubrimiento de fármacos, sobre todo contra el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.
Referencia bibliográfica:
Susan E. Logue et al. 2018. Inhibition of IRE1 RNase activity modulates the tumor cell secretome and enhances response to chemotherapy. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-018-05763-8
