El biólogo Frederick Alt codescubrió la genética que permite a los tumores desarrollar inmunidad a ciertos fármacos. Ahora ha hallado mecanismos similares conectados con las enfermedades mentales
Frederick Alt tiene muy claro por qué ha dedicado su vida a la ciencia. “Mi madre murió cuando yo tenía ocho años. Tenía cáncer de mama. Mi padre murió cuando yo tenía 11. Tenía cáncer de próstata. De repente me convertí en un huérfano del cáncer”, relata este veterano biólogo molecular (Pensilvania, EE UU, 1949). Nacido en una familia humilde, Alt se fue a vivir con su hermana, que tenía seis hijos. “Para cuando cumplí 16 años ya tenía claro que lo que quería hacer en mi vida era investigar el cáncer”, relata. Fue el comienzo de una larga carrera de investigación básica en la que Alt ha hecho contribuciones fundamentales para la comprensión del cáncer y la mejora de los tratamientos contra muchos tumores, especialmente los infantiles.
En los setenta Alt codescubrió que el cáncer no debería existir. Sus investigaciones en el laboratorio de Robert Schimke en la Universidad de Stanford desvelaron que las células tumorales albergan en su núcleo miles de copias de algunos genes —las células sanas suelen tener solo dos—, y cromosomas completos multiplicados, un fenómeno conocido como inestabilidad genómica. En lugar de matar a la enfermedad tal y como le pasaría a cualquier ser vivo que sufriese esas aberraciones, estas alteraciones fortalecen a la enfermedad, pues le permiten evolucionar mucho más rápido que las células sanas, hasta desarrollar inmunidad a algunos fármacos.
Alt dirige el programa de medicina celular del prestigioso Hospital Infantil de Boston y es profesor de genética de la Universidad de Harvard. Aunque su objetivo siempre ha sido hacer investigación básica del cáncer, su trabajo ha contribuido a mejorar el diagnóstico y tratamiento de muchos tipos de tumores de forma individualizada en función de su perfil genético. En los últimos años ha derivado hacia el estudio del cerebro y sus enfermedades, pues ha descubierto que las neuronas de personas con enfermedades mentales presentan aberraciones genéticas similares a las de las células tumorales. En esta entrevista ofrecida durante una reciente visita al Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid, Alt analiza los actuales tratamientos contra el cáncer y reflexiona sobre cómo mejorarlos.
Los tumores también desarrollarán resistencia a la inmunoterapia
Pregunta. ¿Qué nos falta para que los actuales tratamientos del cáncer funcionen con todos los pacientes y combatan todos los tumores?
Respuesta. Hay que hacer aún mucho trabajo de investigación básica para entender por qué unos tumores responden a los tratamientos y otros no. Tiene que haber algo de su composición genética general de la persona o del tumor que lo explique. Aún nadie sabe qué es. El problema es que las terapias del cáncer en general, incluidas las más dirigidas, que atacan a un antígeno o a una proteína muy específica, acaban funcionando como un factor que selecciona una minoría de células tumorales que son inmunes al medicamento, son resistentes. Este es un problema también surgirá con la inmunoterapia.
P. Es una carrera constante
R. Sí, el cáncer evoluciona muy rápido. La ciencia también. Ahora se pueden hacer cosas imposibles hace unos años, como detectar el tipo de resistencia que ha desarrollado un tumor y evitarla con otro compuesto. Pero incluso así necesitamos que este toma y daca sea continuo, porque los tumores siguen evolucionando y desarrollando resistencias.
P. ¿Cómo afronta ese problema en sus investigaciones?
R. Al comienzo de mi carrera, en los años 70, me centré en investigar por qué algunas células tienen la capacidad de fabricar mayor cantidad de una proteína determinada. Una de las cosas que descubrimos es cómo las células del cáncer evolucionaban para desarrollar resistencia al metotrexato, una quimioterapia que por entonces era muy efectiva. Desarrollamos una nueva tecnología para contar cuántas copias de cada gen tenían estas células y entonces, de repente, descubrimos algo completamente increíble en aquel momento. Todas las personas tenemos normalmente dos copias de cada gen para fabricar proteínas, pero las células del cáncer, a medida que pasa el tiempo y evolucionan, podían desarrollar hasta 500.000 copias del gen para la proteína que necesitaban. Cuanta más quimio les daban, más copias desarrollaban, lo que les permitía sobrevivir. Nosotros solo pretendíamos responder preguntas muy básicas, pero al final descubrimos el mecanismo de amplificación genética, un fenómeno importantísimo para entender el cáncer sobre el que hoy puedes encontrar más de 100.000 estudios.
Decubrimos que el neuroblastoma, el tipo de cáncer cerebral más común y mortal en niños, presenta las mismas aberraciones genéticas que las células cancerosas inmunes a la quimioterapia
P. ¿Hicieron descubrimientos que influyeron en el tratamiento del cáncer?
R. Investigamos un tipo de tumores cerebrales y descubrimos un oncogén, N-Myc, que estaba amplificado con un número de copias altísimo. Eso tuvo una enorme repercusión porque sabiendo qué genes están amplificados puedes decidir qué tratamientos dar a cada paciente.
P. ¿Y ahora han encontrado un mecanismo similar que puede estar relacionado con las enfermedades neurológicas?
R. Descubrimos que el neuroblastoma, el tipo de cáncer cerebral más común y mortal en niños, presenta las mismas aberraciones genéticas que las células cancerosas inmunes a la quimioterapia. Vimos en ratones que existen mecanismos de reparación que corrigen estos errores, pero cuando desactivamos esos mecanismos los ratones desarrollan meduloblastomas severísimos [un tumor cerebral]. El problema es que la tecnología del momento no nos permitía investigar esto en detalle, así que hace una década tomamos la decisión de desarrollar toda una línea de nuevas técnicas para determinar cómo se reorganizan los genes, cómo se sitúan dentro del núcleo de cada célula. Con estas técnicas nos pusimos a estudiar células progenitoras de neuronas y descubrimos un grupo de unos 30 genes que siempre aparecen implicados. La mitad son los mismos genes que ya sabíamos que estaban implicados en el cáncer y la otra mitad producen proteínas claves para crear conexiones entre neuronas, las sinapsis. Y todos estos genes parecen jugar un papel en el autismo y muchas otras enfermedades mentales.
En el futuro próximo la inmensa mayoría de tumores serán manejables, crónicos
P. En muchas ocasiones lo observado en ratones no refleja del todo lo que sucede en humanos, especialmente en enfermedades mentales
R. El conjunto de genes afectados es exactamente el mismo en neuronas de ratones y de humanos. Y el hecho es que ya se sabía que estos genes están implicados en enfermedades neuropsiquiátricas. Así que lo que estamos haciendo ahora es desarrollar células madre embrionarias que tienen estos genes afectados, las introducimos en embriones de ratón y generamos animales que tienen estos genes afectados en su corteza cerebral para estudiar su desarrollo y entender qué papel juegan estos genes en la aparición de enfermedades mentales.
P. ¿Cree que estos descubrimientos podrían acaban mejorando los tratamientos actuales?
R. Hablamos de investigación básica, así que el tiempo lo dirá. Ahora mismo hay muchos laboratorios que han comenzado a seguir nuestra línea de trabajo, es lo mismo que sucedió hace décadas. En aquellos casos nuestros descubrimientos sí mejoraron los tratamientos, el diagnóstico, la prognosis… Pero en cualquier caso estamos hablando de 10 o 20 años más de investigación hecha por una nueva generación de científicos.
P. ¿Cree que, como dicen algunos expertos, el cáncer será pronto una enfermedad no letal?
R. Esa es la esperanza para muchos tipos de cáncer. Antes se conseguía ya curar muchos cánceres con quimio o radioterapia. Y luego se desarrollaron terapias dirigidas a tumores específicos aún más efectivas. Y en esta década tenemos la inmunoterapia y hay que recordar que por ahora solo estamos usando un tipo de inmunoterapia, puede que se desarrollen muchos más. Uno de mis exalumnos, que ahora dirige uno de los hospitales oncológicos más importantes de EE UU, dice que todos los tumores serán crónicos en 10 años. Yo no creo que sea tan rápido, pero sí creo que en el futuro próximo la inmensa mayoría de tumores serán manejables, crónicos. Pero no podemos bajar la guardia, pues el cáncer siempre seguirá evolucionando con resistencia a los fármacos.
