Francisco López Muñoz, vicerrector de Investigación y Ciencia, director de la Escuela Internacional de Doctorado y presidente del Comité de Ética de la Investigación de la Universidad Camilo José Cela (UCJC). Investigador del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre de Madrid
Preséntenos su investigación
Mis principales líneas de investigación se han centrado en el campo de la psicofarmacología: las bases neurobiológicas de las drogodependencias y de la patología dual, las interacciones medicamentosas de los psicofármacos, la neurobiología de la agresividad, los tratamientos de combinación en pacientes con trastornos depresivos y psicóticos, el desarrollo de nuevas moléculas para enfermedades neurodegenerativas y, sobre todo, la historia de la psicofarmacología.
Con respecto al desarrollo de nuevas moléculas de utilidad en el ámbito neurológico, venimos trabajando desde hace años con el departamento de Química Orgánica del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) (profesor José Luis Marco-Contelles), en el diseño de moléculas multipotentes, capaces de actuar simultáneamente en diversos sistemas enzimáticos o receptores implicados en el progreso y desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, y otros trastornos, como la isquemia cerebral. La primera molécula diseñada y patentada por nuestro grupo posee un carácter tripotente, pues es capaz de inhibir las colinesterasas y las monoamino oxidasas A/B y antagonizar los receptores de histamina H3R. Además, la molécula MBA354, que presenta un adecuado perfil farmacológico in vitro y potencias de inhibición o interacción a nivel nanomolar, es permeable a la barrera hematoencefálica y presenta propiedades antioxidantes y neuroprotectoras. También ha mostrado un significativo efecto pro-cognitivo en un modelo in vivo de la enfermedad de Alzheimer, lo que permitirá ulteriores desarrollos encaminados a encontrar un compuesto-lead para su terapia. También mantenemos una estrecha línea de colaboración con el Departamento de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense (Prof. Alejandro Romero), investigando el papel terapéutico de la melatonina en diferentes patologías, como enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares, cáncer, o enfermedades infecciosas, como la COVID-19. Por último, conjuntamente con el Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario 12 de Octubre (profesor Gabriel Rubio), estamos utilizando la metabolómica como herramienta para mejorar el conocimiento de síndrome metabólico asociado al tratamiento de pacientes esquizofrénicos con agentes antipsicóticos.
La investigación sobre la historia de la psicofarmacología constituye otra de mis líneas más productivas, con una gran repercusión a nivel internacional, incluyendo el papel jugado por la serendipia en el descubrimiento de los psicofármacos, su empleo como herramienta de abuso institucional e incluso criminal por parte de regímenes totalitarios a lo largo del siglo XX o el análisis de las fuentes técnicas en materia terapéutica por parte de los más relevantes literatos españoles del Siglo de Oro, fundamentalmente Miguel de Cervantes.
¿De qué manera contribuye tu investigación a afrontar los desafíos de la sociedad?
Los datos globales disponibles sobre enfermedad de Alzheimer permiten estimar que, en 2030, habrá más de 90 millones de personas en el mundo afectadas por esta enfermedad neurodegenerativa. Desgraciadamente, todavía no se ha encontrado un fármaco eficaz para su terapia, siendo el efecto de los únicos fármacos disponibles en clínica limitado y paliativo. En la búsqueda de nuevos agentes para su tratamiento, el diseño de moléculas multipotentes, capaces de actuar simultáneamente en diversos sistemas enzimáticos o receptores implicados en el progreso y desarrollo de la enfermedad, es una de las estrategias terapéuticas con mayores expectativas.
Del mismo modo, el ictus es una de las principales causas de muerte y de discapacidad a nivel mundial. Pese a que se ha avanzado notoriamente en el conocimiento de su fisiopatología, es necesario seguir trabajando con el fin de poder encontrar tratamientos eficaces. En este sentido, nuestro grupo de investigación ha puesto de manifiesto recientemente la capacidad de la melatonina, tanto en ensayos in vitro como en modelos animales, para modular importantes eventos que forman parte de la cascada fisiopatológica de este trastorno, y por tanto de reducir el proceso de isquemia cerebral.
La psicofarmacología es una disciplina en evolución, que ha conseguido algunos objetivos sanitarios para nuestros pacientes psiquiátricos, pero que tiene aún muchos por conquistar. Hemos conseguido que los pacientes psicóticos y esquizofrénicos puedan vivir fuera de las instituciones psiquiátricas. Sin embargo, todavía hay pacientes que siguen sufriendo y que su integración en la vida social, incluso familiar y laboral, no es la adecuada. En este punto, mejorar la seguridad de los agentes antipsicóticos, como, en nuestro caso, el síndrome endocrino-metabólico, supone un desafío de primer nivel.
Divulgación de la ciencia. ¿Cómo hacer llegar a la sociedad el trabajo de los científicos y científicas?
La divulgación científica constituye una de las tareas pendientes de los investigadores españoles, que permita hacer llegar a la sociedad, de una forma atractiva y no compleja, la labor diaria de los laboratorios y centros de investigación y los resultados de esta actividad. Pero se trata de una labor compleja, pues la forma de comunicar es muy diferente a la utilizada en los medios técnicos especializados y no todos los científicos están entrenados para ello. Afortunadamente, esto está cambiando en los últimos años, gracias, en gran medida, a la labor realizada por la plataforma The Conversation, que ha permitido dar la palabra a los propios investigadores, especialmente los universitarios, para la difusión y divulgación de sus proyectos científicos a gran escala. Prueba de ello es la enorme acogida por parte de medios de comunicación convencionales de los artículos de divulgación científica generados por esta plataforma.
Como miembro del Consejo Asesor de The Conversation España, he podido realizar una amplia labor de divulgación científica en los últimos años, algo que no había hecho en ningún momento anteriormente, con artículos publicados en los principales medios nacionales y latinoamericanos (ABC, Cadena Ser, Huffington Post, BBC, El Español, Diario.es, El Plural, Público, National Geographic España, Nius, El Norte de Castilla, Diario Sanitario, La Nación (Argentina), El Universo (Ecuador), Tele13 (Chile), El Mostrador (Chile), Infobae (Argentina), Diario de México, El Nacional (Venezuela), El Observador (Uruguay), El Deber (Bolivia), El Universal (México), El Comercio (Perú), etc.). Estos artículos de divulgación de la ciencia han sido leídos por casi dos millones y medio de personas, destacando el titulado “La melatonina, guardián del cerebro frente al coronavirus”, que supera las 275.000 lecturas.
¿Qué retos de futuro se plantea con su investigación?
Entre los nuevos retos que nos planteamos está la síntesis y evaluación farmacológica de nuevas moléculas tripotentes para la terapia de enfermedad de Alzheimer, partiendo del compuesto multidiana ASS234, capaz de inhibir las enzimas monoamino oxidasa (MAO) y colinesterasa (ChE), en base al uso del fragmento N-bencilpiperidinio presente en donepezilo, fármaco usado en clínica en esta enfermedad, el motivo indolopropargilamina presente en PF9601N, un potente y selectivo inhibidor de MAO B, y un grupo piperidina convenientemente funcionalizado como farmacóforo reconocido para que sean activas frente al receptor de histamina H3, el cual modularía a su vez la secreción de dopamina, serotonina, acetilcolina y/o norepinefrina. También nos proponemos el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevas nitronas para el tratamiento de enfermedades relacionadas a la edad. Estas nitronas se han diseñado como inhibidores de las enzimas MAO, ChE y como agentes quelantes de biometales con capacidad antioxidante para secuestrar radicales libres oxigenados. Las moléculas objetivo son híbridos que surgen de la yuxtaposición de los compuestos ASS234 y RP19, desarrollados por nuestro grupo en los últimos años. Asimismo, buscamos nuevas moléculas procedentes de la optimización de la QN MC903, un híbrido resultante de la yuxtaposición de contilisant, una indolopropargilmetilamina multipotente y nuestro más avanzado hit para la posible terapia de la enfermedad de Alzheimer, y QN23, una bien conocida quinolilnitrona antioxidante desarrollada en nuestro laboratorio y ensayada con éxito en experimentos in vivo de isquemia focal.
La universidad tiene medios y personal altamente cualificado que permite a la empresa incorporar la innovación en sus productos, procesos y servicios, y así mejorar su calidad, productividad y competitividad
También centraremos nuestra atención en la elucidación de los mecanismos moleculares básicos que subyacen a las múltiples acciones oncostáticas ejercidas por la melatonina en distintas líneas tumorales humanas (piel, pulmón y sistema nervioso), a través de la modulación de tres ejes principales; estrés oxidativo, inflamación y procesos de muerte celular. El estudio de los mecanismos modulados por la melatonina y la reversión de aberraciones epigenéticas que conducen al cáncer supone un enorme reto investigador y una extraordinaria oportunidad para dar un paso adelante en el manejo clínico de los pacientes.
En el ámbito de la psicofarmacología, los resultados terapéuticos de los pacientes psiquiátricos irán mejorando con la integración de la investigación farmacológica, las nuevas técnicas diagnósticas de neuroimagen y el abordaje genético de estos cuadros. Evidentemente, este es el futuro y a ello dirigiremos nuestra actividad científica, con el objetivo de que el paciente psiquiátrico se vea notoriamente beneficiado, y por ende toda la sociedad.
Explíquenos su caso de éxito
Fruto de la colaboración con el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), llevamos a cabo un estudio multinacional, financiado parcialmente por la Universidad Camilo José Cela (proyecto HISCHEMAO; IV Convocatoria de Ayudas a la Investigación de la UCJC) que permitió identificar la molécula MBA354 como un agente neuroprotector, antioxidante y no tóxico. En este estudio participaron, además, investigadores de la Universidad Complutense de Madrid, la Universidad de Alcalá, el Hospital Universitario de la Princesa de Madrid, la Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Alemania), la Goethe Universität Frankfurt (Alemania), la University of St. Andrews (Reino Unido), la Université Bourgogne Franche-Comté, Besançon (Francia) y la Fakultní Nemocnice Hradec Králové (República Checa). Dicho estudio, publicado en la prestigiosa revista Angewandte Chemie, International Edition (factor impacto 11,994), confirma el potencial terapéutico de esta molécula y abre nuevas y prometedoras perspectivas para el inicio de los estudios pre-clínicos para evaluar su potencial uso en la terapia de la enfermedad de Alzheimer. Sobre esta investigación se presentó en 2017 una solicitud de patente en la Oficina Española de Patentes y Marcas (Madrid), que fue concedida en marzo de 2020. Siguiendo esta línea, se está en fase de presentación a la Luxembourg Intellectual Property Office de otra patente europea, junto a la University of Ljubljana (Eslovenia), de nuevas moléculas para enfermedades neurodegenerativas.
Otro ejemplo especialmente satisfactorio procede de un proyecto de investigación realizado en colaboración con los Departamentos de Cirugía, Biología Celular y Anatomía de la University of Miami Miller School of Medicine, y la Fiscalía de Arlington. Este trabajo fue el primero en el que se cuestionó el efecto de los protocolos de aplicación de la inyección letal como alternativa más humana en los procedimientos de ejecución en EE.UU. Los resultados de este estudio confirmaron que la inyección letal no constituye, en modo alguno, un método de ejecución indoloro y pacífico. Gracias a este trabajo se consiguió una moratoria en la aplicación de este método de ejecución en 11 estados de EE.UU., destacando Florida.
La línea de investigación sobre el empleo de psicofármacos como herramientas de abuso de poder en países dictatoriales, por la gran cantidad de publicaciones en medios internacionales de gran factor impacto, libros y conferencias en diferentes cursos universitarios y congresos, ha permitido el reconocimiento como “Champion” por el Center for Medicine after the Holocaust (CMATH), con sede en Houston (Texas, USA), centro auspiciado por The Claims Conference, The Saul Kagan Fellowship in Advances Shoah Studies, y la International Holocaust Remebrance Alliance, con la misión de defender la ética de la investigación y de la práctica médica. Este reconocimiento está destinado a aquellos profesores universitarios de diferentes países que han destacado en el estudio, la enseñanza o la investigación de la medicina durante el periodo nazi.
Con respecto a la línea de trabajo del estudio histórico de los textos cervantinos desde la perspectiva terapéutica, las múltiples publicaciones realizadas durante los últimos años, han dado lugar a la concesión de numerosos premios, como el Premio In Memoriam Prof. Orozco Acuaviva de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Cádiz, el Premio de la Sociedad de Condueños, en su sección de Filosofía y Letras, el Premio de Humanidades de la Real Academia de Doctores de España o el Premio Real e Ilustre Colegio Oficial de Médicos de Sevilla de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Sevilla, así como la impartición de conferencias invitadas en la Real Academia Nacional de Medicina de España y de San Romualdo de Ciencias, Letras y Artes de San Fernando, o los discursos de ingreso en instituciones como las Reales Academias de Medicina y Cirugía de Cádiz, de Medicina de Andalucía Oriental, de Farmacia de la Comunidad Valenciana o de las Academias Nacionales de Medicina del Paraguay y de Colombia.
Qué papel ha desempeñado la OTRI de la universidad Camilo José Cela (UCJC) en el desarrollo de su caso de éxito
La OTRI de la UCJC es una oficina relativamente joven, pero nos ha proporcionado el apoyo necesario para el desempeño de nuestra actividad investigadora, con el objetivo de que se traduzca en innovación empresarial. Desde la OTRI hemos recibido el oportuno asesoramiento y se han ocupado de la gestión de la protección de los resultados de la investigación generados por nuestra línea de trabajo, incluidas las patentes registradas, siempre en colaboración con las OTRI de otras instituciones, como el CSIC. Para nosotros ha sido un auténtico catalizador institucional en materia de transferencia.
¿Cómo avanza Madrid cuando avanza la ciencia en Madrid?
Como vocal del Consejo de Ciencia y Tecnología de la Comunidad de Madrid he podido confirmar (pues previamente ya lo intuía) el potencial de Madrid en materia de desarrollo científico e innovación tecnológica. Prueba de ello, como se pone de manifiesto en el informe de la Fundación CYD “Las universidades españolas. Una perspectiva autonómica. 2021”, es que la Comunidad de Madrid ocupa el cuarto lugar en publicaciones citadas en patentes y co-publicaciones con empresas y el segundo en publicaciones en colaboración con otras instituciones de la región. Además, en el apartado de solicitudes de patentes internacionales con relación al PDI, la Comunidad de Madrid ocupa la quinta posición entre las 17 comunidades autónomas españolas y la cuarta si se consideran las patentes nacionales. Aunque queda un amplio margen de mejora, Madrid es una región donde las políticas de financiación de la investigación e innovación favorecen la transferencia de conocimiento, experiencia y capacidad del profesorado con el fin de facilitar su uso, aplicación y explotación fuera del ámbito académico, ya sea por el sector productivo o por la sociedad en general. La colaboración universidad-empresa ayuda a estas últimas a ser más innovadoras y, en consecuencia, más competitivas. Para las empresas, contar con la universidad como socio tecnológico tiene muchas ventajas: la universidad tiene medios y personal altamente cualificado que permite a la empresa incorporar la innovación en sus productos, procesos y servicios, y así mejorar su calidad, productividad y competitividad.
¿Alguna cuestión que quiera añadir?
Únicamente me gustaría comentar un aspecto muy vinculado a la tradición científica española que creo que se está perdiendo entre las nuevas generaciones de investigadores: el componente humanístico que ha acompañado al desarrollo de la ciencia en nuestro país y que, sin duda, puede ejercer un relevante papel a la hora de afrontar los problemas que genera la actividad investigadora y dulcificar la tensión que siempre arrastra. Compaginar ambas vertientes creo que es sumamente satisfactorio, y, en mi caso, lo vengo haciendo desde la dirección del Consejo Editorial Internacional de la Colección “Humanidades Médicas: Cultura, Arte, Ciencia y Salud” (Delta Publicaciones) y como miembro de número de la Asociación Española de Médicos Escritores y Artistas.
