Entrevista a Juan Fueyo. Investigador de inmunoterapia basada en virus en el Centro de Cáncer MD Anderson (EE.UU.).
Los neurólogos españoles Juan Fueyo y Candelaria Gómez han desarrollado un virus contra el cáncer cerebral más letal. Una vez inyectado en el glioblastoma, el patógeno comienza a aniquilar selectivamente las células del cáncer, aunque eso no es lo más importante. Cuando el virus entra en el cuerpo del enfermo, el sistema inmune lo reconoce y comienza a eliminar tanto al patógeno como a las células del tumor entre las que se infiltra. Es ese segundo ataque inmunitario el que consigue eliminar los tumores en un 20% de los pacientes tratados.
El de los virus oncolíticos es uno de los tipos de inmunoterapia aún en fase de pruebas más prometedores de los últimos meses junto a los autotrasplantes de linfocitos (TIL), que ha conseguido frenar el cáncer de mama con metástasis. Esta segunda técnica está en su infancia y solo funciona en el 15% de los pacientes. Para que sea efectiva hay que desarrollar un tratamiento específico por cada enfermo a partir de sus propios linfocitos. El enfoque de los TIL es similar a las células CAR-T en las que se basa un tercer tipo de inmunoterapia que ya se ha aprobado para su comercialización en EE.UU. para tratar leucemias agresivas en niños y jóvenes.
Este último tratamiento consiste en una sola dosis de linfocitos modificados genéticamente cuyo precio es de unos 400.000 euros, todo un reto desde el punto de vista económico si el uso de este tipo de terapias se amplía a otros tumores más frecuentes. En esta entrevista, Fueyo, que trabaja desde 1994 en el Centro de Cáncer MD Anderson (EE.UU.), explica los fundamentos de estas terapias y reflexiona sobre un posible futuro en el que existan curas para el cáncer que muy pocos se podrán permitir.
¿En qué se diferencian los tipos de inmunoterapia que ya se usan en la clínica de los que aún están en desarrollo?
La inmunoterapia del cáncer está teniendo éxitos inauditos. Aunque este fenómeno tiene muchos aspectos, hay dos acercamientos principales al problema,que son muy diferentes y que tienen una eficacia asombrosa. La primera estrategia es consistente con la inmunología clásica y explota la especificidad de los linfocitos citotóxicos para atacar células que expresan antígenos tumorales. En este grupo se encuentran las terapias que extraen linfocitos de los tumores, los multiplican ex vivo y los vuelven a inyectar al paciente, y también las células CAR-T, que son linfocitos modificados genéticamente para buscar y destruir células que expresan un antígeno tumoral determinado. La otra estrategia se basa en la reactivación de los linfocitos normales que están patrullando el organismo y que son responsables de la vigilancia contra los tumores, pero que están inactivados debido a que las células tumorales expresan receptores que las desactivan o carecen de la capacidad de interactuar con las células tumorales. En este tipo de terapia se usan anticuerpos dirigidos contra los linfocitos normales para desbloquear esta segunda señal. Aquí no es importante el tipo de cáncer que tiene el paciente o dónde está situado o si es local o metastásico porque el anticuerpo va dirigido a linfocitos, no a células de cáncer. Estos anticuerpos contra los puntos de control inmunitario (por ejemplo anti-CTL4 y anti-PD1) han conseguido que el 20% de los pacientes de melanoma tratados con ellos sobrevivan más de 10 años. El científico representante de esta línea de investigación es Jim Allison, Jefe de Servicio del Departamento de Inmunología del MD Anderson. La desventaja de este tipo de terapia es que al no estar dirigido contra células de cáncer tiene efectos secundarios como la autoinmunidad o destrucción de tejido normal por los linfocitos.
¿En qué punto están sus investigaciones con virus oncolíticos?
Estamos en estudio clínico fase 2 en EE.UU. y Canadá en el que se combina el adenovirus Delta-24-RGD con la administración de inmunoterapia contra PD-1. El equipo de Antoni Ribas está teniendo éxito al combinar el anti-PD-1 con el virus del herpes para tratar melanomas, también en fase 2. Y en Pamplona hay un fase 1 para tratar niños con tumores de tronco cerebral usando la inyección intratumoral del Delta-24-RGD. En el laboratorio trabajamos para hacer que los virus sean menos inmunogénicos y que a la vez aumenten muchas veces la respuesta inmune contra el tumor. Estamos buscando modos de combinar virus oncolíticos con células CAR-T o la amplificación de TILs. Cualquier avance en estos terrenos haría que nos desplazásemos del tratamiento de los gliomas a la terapia de las metástasis cerebrales. La idea aquí sería actuar localmente al inyectar el virus en el tumor y tener un efecto a distancia con una respuesta inmune contra el tumor infectado que también destruiría las metástasis no infectadas.
Muchas de estas terapias se están desarrollando en instituciones académicas públicas, así que la inversión en investigación de las compañías farmacéuticas no es muy elevada y eso debería repercutir en el precio final
¿Qué le parece la técnica de los TIL, especialmente contra tumores que no responden bien a la inmunoterapia convencional?
El mayor desafío de la terapia del cáncer son las metástasis. Cuando aparece la diseminación metastásica, la mayoría de los tratamientos fracasan. El estudio de Rosenberg con los TIL es una mejora de lo que se llama terapia adoptiva, la extracción de linfocitos de un tumor, su expansión in vitro y la transfusión al paciente. En este caso los linfocitos que fueron extraídos se examinaron para identificar los que reaccionan específicamente contra antígenos expresados en el tumor y después fueron inducidos a proliferar para poder trasfundir al paciente gran cantidad de los mismos. Hay otros aspectos de este trabajo que son interesantes, uno de ellos es que al poder identificar linfocitos contra antígenos específicos se piensa que esta misma estrategia debería funcionar en otros tumores que expresen los mismos antígenos. El otro aspecto interesante es que la paciente se ha mantenido sin tumor durante más de dos años, lo que sugiere que ha desarrollado memoria inmunológica contra su tumor, algo muy difícil de conseguir cuando se usan medios convencionales de terapia adoptiva.
¿Cómo de lejos están estas terapias experimentales de hacerse realidad como fármacos?
Las terapias adoptivas y las CAR-T cells no se pueden comparar con las terapias basadas en la elaboración química de medicamentos y requieren una tecnología especial, pero pueden llegar a ser una rutina en los hospitales, lo mismo que hoy en día son los trasplantes de médula ósea para pacientes con enfermedades hematológicas. Los anticuerpos contra los puntos de control inmunitario ya están a un precio al nivel de los fármacos convencionales y son producidos por varias compañías farmacéuticas. Los virus oncolíticos también se pueden producir a nivel comercial y administrarse en viales, como si fuesen fármacos.
¿Cuál sería el coste aproximado de una terapia con TIL como la que frenó el cáncer de mama metastásico?
La terapia con TILs requiere un ambiente sofisticado, pero no extraordinariamente sofisticado. Las células CAR-T son más complicadas porque requieren ingeniería genética. Los precios de las mismas son equivalentes a lo que cuesta un trasplante de médula ósea. El problema es que su coste de medio millón de dólares es solamente para una dosis. Debido a que estas estrategias en general no inducen memoria contra el tumor y la poca penetrabilidad de los linfocitos en tumores sólidos, una sola dosis no debería ser suficiente, así que el costo se multiplicaría.
Si estas terapias acaban funcionando, ¿nos estamos dirigiendo a un tipo de tratamientos tan caros que casi nadie se los podrá permitir?
En diciembre del año pasado el New England Journal of Medicine (NEJM) [una de las revistas médicas más prestigiosas] se preguntaba lo mismo y pedía que se crearan políticas para asegurar que los pacientes que puedan beneficiarse de estas terapias con potencial curativo puedan recibirlas. Las CAR-T están ya en manos de las compañías farmacéuticas y estas se rigen por las normas del mercado, si la demanda aumenta, que debería ser así, sería normal que el precio baje, aunque el editorial del NEJM sugiere que podría pasar lo contrario. Si el efecto terapéutico es bueno, estas terapias podrán aplicarse a un gran número de pacientes y las compañías deberán buscar un equilibrio entre el servicio que proveen y el coste del mismo. Muchas de estas terapias se están desarrollando en instituciones académicas públicas, como los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. y las universidades, así que la inversión en investigación de las compañías farmacéuticas no es muy elevada y eso debería repercutir en que el precio del producto final fuese menos caro de lo que por el momento plantean. Se requiere además un esfuerzo social para desenmascarar a las empresas farmacéuticas que intenten abusar del sistema. Médicos, investigadores y gobiernos deben mantener la presión social para que los precios bajen al máximo con el objeto de que puedan estar al alcance del mayor número posible de pacientes.
