El trabajo supone un avance en la comprensión sobre cómo la proteína contribuye a prevenir el desarrollo de esta enfermedad
Científicos de siete instituciones internacionales han investigado las interacciones moleculares de la proteína p53, conocida por proteger contra el cáncer. El trabajo ha sido coordinado por Konstantinos Karakostis, investigador Maria Zambrano del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB).
Cuando la replicación rutinaria de las células se ve afectada por mutaciones, el riesgo de padecer tumores aumenta, especialmente con la edad. No obstante, a diferencia de los humanos, los elefantes parecen resistirse a esta tendencia, ya que se estima que la mortalidad por cáncer en estos animales es inferior al 5 % (en humanos puede llegar al 25 %).
Los científicos relacionan la resistencia del paquidermo con sus 20 copias del gen p53, que denominan el ‘guardián del genoma’, en comparación con la única copia que se encuentra en otros mamíferos.
“Este estudio demuestra que es importante no solo la conservación de estos animales tan característicos, sino también analizarlos con todo detalle. Al fin y al cabo, su genética y su fisiología están condicionadas por la historia evolutiva, así como por la ecología, la dieta y el comportamiento actuales”, señala Fritz Vollrath, de la Universidad de Oxford y miembro del consejo de administración de Save the Elephants.
P53, un muro contra el cáncer
Esta proteína se activa cuando se daña el ADN, dirige una respuesta que detiene la replicación del material genético y repara las copias corruptas de la célula. En las células replicadas con ADN no dañado, la actividad de reparación de p53 es innecesaria y es inactivada por otra proteína, la ubiquitina ligasa MDM2.
La interacción regulada entre ambas proteínas es esencial para que las células sanas se dividan y repliquen, las dañadas se reparen, y se destruyan las células con reparaciones fallidas o daños extensos.
El elefante puede parecer genéticamente superdotado con 40 alelos, o versiones, de sus 20 genes anticáncer, pero cada uno de estos alelos son estructuralmente diferentes, lo que da a este animal una gama mucho más amplia de interacciones moleculares contra el cáncer que un humano con apenas dos alelos de un solo gen.
Así, utilizando análisis bioquímicos y simulaciones informáticas, los investigadores han descubierto diferencias clave en la interacción regulada entre las diversas isoformas de p53 del elefante y la MDM2.
El mecanismo que activa la proteína
Los investigadores han descubierto que, como resultado de los cambios en las secuencias de codificación y en la estructura molecular, varias p53 escapan a la interacción con MDM2, que normalmente provocaría su inactivación. Los hallazgos demuestran por primera vez que las diferentes isoformas de p53 que se encuentran en el elefante no se degradan ni son inactivadas por MDM2, a diferencia de lo que ocurre en los humanos.
“En los humanos, la misma proteína p53 es la responsable de decidir si las células deben dejar de proliferar, pero ha sido difícil dilucidar cómo toma esta decisión. La existencia de varias isoformas de esta en los elefantes, con diferentes capacidades para interactuar con MDM2, ofrece un nuevo e interesante enfoque sobre la actividad supresora de tumores de p53”, explica Robin Fåhraeus, coautor del estudio.
Entender mejor cómo se activan estas moléculas y cuándo esto puede conducir a generar una mayor sensibilidad y respuesta contra las condiciones carcinogénicas es una perspectiva importante para la investigación sobre la activación de p53 y las terapias farmacológicas dirigidas en los seres humanos.
“Conceptualmente, la acumulación de grupos de p53 estructuralmente modificados, que regulan las respuestas a diversas tensiones en la célula, establece un modelo alternativo de regulación celular de gran importancia para potenciales aplicaciones biomédicas”, concluye Karakostis, autor principal del estudio.
Referencia bibliográfica:
Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste, Ted Hupp, Robin Fåhraeus, Borek Vojtesek, Fritz Vollrath, Umesh Kalathiya, Konstantinos Karakostis, The Elephant Evolved p53 Isoforms that Escape MDM2-Mediated Repression and Cancer, Molecular Biology and Evolution, Volume 39, Issue 7, July 2022, msac149. https://doi.org/10.1093/molbev/msac149
