El tratamiento con harmol mejoró la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la acumulación de lípidos hepáticos en un modelo de prediabetes. Entre los cambios a nivel neuromuscular, se pudo observar una reducción muy significativa en la fragilidad en animales viejos
El grupo de Síndrome Metabólico de IMDEA Alimentación ha liderado un estudio, en el que participa el Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, que muestra que el harmol -un compuesto de la familia de las betacarbolinas conocidas por sus efectos neurológicos- mejora la función del músculo esquelético y parámetros metabólicos asociados con la calidad de vida durante el envejecimiento. El tratamiento con harmol extendió significativamente la esperanza de vida en dos modelos de invertebrados. Además, el tratamiento mejoró la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la acumulación de lípidos hepáticos en un modelo de prediabetes. Finalmente, entre los cambios a nivel neuromuscular, se pudo observar una reducción muy significativa en la fragilidad en animales viejos tratados con harmol.
El harmol, como otras betacarbolinas, está presente en muchos alimentos incluyendo los granos de café, carnes, pescados o cereales, así como en las hojas de tabaco. A las dosis utilizadas en el estudio, el harmol no mostró ninguna toxicidad y muy escasos efectos sobre el sistema nervioso central, en concordancia con su escasa capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y, por tanto, alcanzar el cerebro.
Los resultados de la investigación se han publicado recientemente en la revista Nature Communications en un artículo titulado ‘Peripheral modulation of antidepressant targets MAO-B and GABAAR by harmol induces mitohormesis and delays aging in preclinical models’.
En la investigación, dirigida por el Grupo de Síndrome Metabólico BIOPROMET del Alimentación, han intervenido distintos grupos de investigación internacionales. Por parte de INCLIVA, han participado los doctores José Viña y Mª Carmen Gómez Cabrera, coordinadores, respectivamente, del Grupo de Investigación en Envejecimiento y Ejercicio Físico y del Grupo de Investigación de Ejercicio y Nutrición y Estilo de Vida Saludable, además de Esther García-Domínguez, estudiante predoctoral.
Grupo Síndrome Metabólico (BIOPROMET) de IMDEA Alimentación. Dr. Pablo Fernández-Marcos y Dr. Luis Filipe Costa-Machado (primeros por la izquierda fila superior e inferior respectivamente)
El envejecimiento muscular está asociado a un colapso energético que se explica por una alteración en la mitocondria, uno de los componentes celulares más relevantes, puesto que es el principal responsable de la producción de energía de las células. La disfunción mitocondrial ocasiona la aparición y progresión del deterioro funcional asociado a la sarcopenia (pérdida de masa y potencia muscular que ocurre durante el envejecimiento) y al síndrome geriátrico de la fragilidad, que afecta a más del 33% de la población mayor de 80 años. La fragilidad se caracteriza por una capacidad reducida para responder a estreses menores que afecta a las actividades de la vida diaria y disminuye la autonomía de quienes la padecen, lo que se traduce en un mayor riesgo de discapacidad, hospitalización y muerte. Un anciano frágil, frente a uno robusto, tiene más probabilidades de acabar siendo dependiente y se fatiga con más facilidad que una persona joven, entre otras cosas, porque sus mitocondrias dejan de ser funcionales, pierden la capacidad de producir energía.
La disfunción mitocondrial asociada a la edad puede modularse a través de diferentes intervenciones dirigidas a mantener las mitocondrias en buenas condiciones. Estas estrategias se basan en la inducción de un estrés mitocondrial leve que desencadena una respuesta compensatoria coordinada entre el núcleo y las mitocondrias, lo que da como resultado una mejora en la función mitocondrial. El harmol activa en las células unas vías de señalización que, en última instancia, son capaces de mejorar las mitocondrias y parámetros metabólicos asociados con la calidad de vida durante el envejecimiento.
Según investigadores de IMDEA Alimentación, “es un mecanismo muy parecido al que activan la restricción calórica o el ejercicio: hacen trabajar a la mitocondria de una manera controlada, y eso las hace más fuertes”, indica el investigador Luis Filipe Costa-Machado, primer autor del artículo. El Dr. Pablo J. Fernández-Marcos, principal responsable del proyecto, destaca además otro aspecto interesante del estudio: “con el harmol hemos descubierto que este efecto de mejora mitocondrial lo llevan a cabo las células mediante mecanismos parecidos a los que nos hacen sentir más felices, ya que comparten las mismas proteínas diana. Esto abre un campo de investigación muy interesante sobre la asociación entre el estado psicológico y el envejecimiento”.
La Dra. Gómez Cabrera de INCLIVA, destaca la trascendencia de este tipo de investigaciones dirigidas a contribuir a un envejecimiento saludable. “El envejecimiento de la población es, sin lugar a dudas, un gran éxito. Hemos conseguido aumentar la expectativa de vida más en los últimos 100 años que en los 2.000 años previos, especialmente en nuestro país, que se sitúa junto a Japón y Suiza como el tercer país con una mayor longevidad. Sin embargo, el envejecimiento de la población es también un gran reto porque no hemos sido capaces de alargar la expectativa de vida con buena salud. Se calcula que actualmente pasamos un 20% de nuestra vida enfermos. De hecho, el principal factor de riesgo para casi todas las enfermedades crónicas es el envejecimiento”, destaca.
“La investigación en materia de envejecimiento ha avanzado mucho en los últimos 30 años. Tras una fase eminentemente descriptiva en la que se ha estudiado qué ocurre cuando envejecemos, se ha evolucionado a una fase mecanística en la que se están estudiando los mecanismos moleculares por los que envejecemos”, añade Gómez Cabrera, de INCLIVA, que concluye que “actualmente, afrontamos una fase de intervención en la que pretendemos no curar el envejecimiento, debemos tener en cuenta que hablamos de un proceso fisiológico, no patológico, sino modular el envejecimiento”.
En este trabajo han sido fundamentales las unidades de estabulación, así como el equipamiento adquirido a través de los fondos FEDER derivados de la estrategia de la comunidad valenciana para la investigación en envejecimiento y fragilidad.
Referencia bibliográfica: Costa-Machado, L. F., Garcia-Dominguez, E., McIntyre, R. L., Lopez-Aceituno, J. L., Ballesteros-Gonzalez, Á., Tapia-Gonzalez, A., Fabregat-Safont, D., Eisenberg, T., Gomez, J., Plaza, A., Sierra-Ramirez, A., Perez, M., Villanueva-Bermejo, D., Fornari, T., Loza, M. I., Herradon, G., Hofer, S. J., Magnes, C., Madeo, F., Duerr, J. S., … Fernandez-Marcos, P. J. (2023). Peripheral modulation of antidepressant targets MAO-B and GABAAR by harmol induces mitohormesis and delays aging in preclinical models. Nature Communications, 14(1), 2779.
https://doi.org/10.1038/s41467-023-38410-y
Fotografía de portada: Grupo BIOPROMET_IMDEA Alimentación.jpg
