Estos investigadores han descubierto que el gen Saa3 es uno de los principales responsables de la propiedad promotora del crecimiento tumoral de estas células.
En la mayoría de los pacientes de cáncer de páncreas el diagnóstico se realiza cuando la enfermedad ya está avanzada, y actualmente no hay tratamientos eficaces. Además, su incidencia va en aumento, sin que en las últimas décadas se haya logrado ningún avance sustancial para combatirlo. Ahora, un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) podría haber encontrado una nueva vía de ataque.
"Este tumor es tan agresivo y tan complejo que hay que intentar atacarlo desde varios frentes, no solo a las células tumorales. Nuestro trabajo abre la puerta al diseño de futuras estrategias terapéuticas. Pero aún es muy pronto para pensar en su aplicación en la clínica", indican los investigadores en su publicación, en la revista Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).
Una de las características del cáncer de páncreas es que las células tumorales están embebidas en el estroma, que representa el 90% de la masa tumoral y que parece formar una barrera (física y química) dificultando tanto el tratamiento con inhibidores como la quimioterapia y la inmunoterapia. La mayoría de los estudios se ha centrado principalmente en las células tumorales, y las células que forman el estroma son las grandes desconocidas, a pesar de haberse demostrado por diferentes grupos de investigación que algunos componentes del estroma promueven la progresión tumoral. Recientemente varios grupos probaron a eliminar las células más abundantes en el estroma, los llamados fibroblastos asociados a tumores (CAFs), pero obtuvieron el efecto contrario al esperado: el tumor siguió progresando con mayor agresividad. La interpretación de este resultado fue que algunas de las células eliminadas podrían tener funciones anti-tumorigénicas.
Por ello los investigadores del Grupo de Oncología Experimental del CNIO han centrado su trabajo en identificar una población celular del estroma que favorece el crecimiento tumoral, para posteriormente descubrir por qué tienen esta capacidad y anularla. La estrategia para lograr esto último es novedosa, porque en lugar de eliminar estas células del estroma que ayudan al tumor, el objetivo ha sido reprogramarlas genéticamente.
Como explican la Dra. Carmen Guerra, uno de los investigadores principales, y Magdolna Djurec, primera firmante del trabajo, "ahora hay muchos grupos investigando la relación del estroma con el crecimiento del tumor, con la esperanza de encontrar nuevas estrategias terapéuticas. Hemos visto que eliminar las células del estroma puede tener un efecto negativo, así que nuestro abordaje es reprogramar el estroma en lugar de eliminarlo. Es una estrategia innovadora".
Los investigadores se centraron en una subpoblación de fibroblastos de la que se sabe que cumple un papel en la inflamación -porque la inflamación favorece el crecimiento tumoral-. Su primera tarea fue analizar todos los genes que se expresan de forma diferencial en los fibroblastos del estroma del tumor, los CAFs, en comparación con los fibroblastos del tejido pancreático sano. Su hipótesis era que los posibles genes responsables del papel protumoral de los CAF se expresarían a niveles altos solo en estos fibroblastos, y no en los fibroblastos del tejido sano.
El análisis reveló, efectivamente, que el gen Saa3 es responsable de que los CAFs ayuden a las células tumorales a progresar. Cuando los investigadores eliminaron la expresión de este gen en los CAFs, estas células se comportaron como fibroblastos normales, ya que perdieron la capacidad de ayudar a las células tumorales a progresar. Los investigadores habían logrado "reprogramar" estas células, las habían desprovisto de sus propiedades pro-tumorales.
Por lo tanto, "este hallazgo podría representar una futura estrategia terapéutica a combinar con otras estrategias como la inmunoterapia, la quimioterapia o inhibidores dirigidos contra vias de señalización específicas de las células tumorales". Pero además, "abre la puerta a nuevas investigaciones en muchos laboratorios dirigidos a programar el estroma en lugar de eliminarlo", añade Djurec.
Aún es muy pronto para pensar en su aplicación en la clínica, pero el trabajo desvela una nueva diana genética sobre la que investigar posibles estrategias terapéuticas.
En muestras humanas de cáncer de páncreas los investigadores han identificado la misma población de fibroblastos ‘pro-tumorales’ y han observado que cuando los niveles de expresión del gen SAA1 (la versión humana de Saa3) son elevados, el pronóstico de los pacientes es mucho peor.
El presente resultado es posiblemente el primero de varios, porque los investigadores siguen estudiando el papel de otros genes de potencial relevancia encontrados en el análisis de expresión comparativa de los CAFs y los fibroblastos normales.
El trabajo, iniciado en 2011, es de una alta complejidad técnica. El Grupo Oncología Experimental ha colaborado con expertos en bioinformática del CNIO y del grupo del Raúl Rabadán de la Universidad de Columbia, en Nueva York, así como con el grupo del Andreas Trumpp del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), en Heidelberg, y con el grupo del Bruno Sainz Jr. de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), que participa junto con el grupo de Oncología Experimental en un proyecto coordinado de la AECC. Las muestras de tumores de pacientes humanos se obtuvieron gracias a la inestimable colaboración con el cirujano Francisco Sánchez-Bueno del hospital de la Arritxaca, en Murcia.
Esta investigación ha sido financiada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Obra Social "la Caixa" y la Fundación AXA.
Referencia bibliográfica:
Carlos A. Orozco, et al. 2018. Targeting galectin-1 inhibits pancreatic cancer progression by modulating tumor–stroma crosstalk. PNAS. DOI: 10.1073/pnas.1722434115
