Investigadores españoles demuestran en ratones la efectividad de una terapia combinada de quimioterapia e inhibidores de una proteína.
A principios del siglo pasado, los científicos descubrieron un monstruo de tamaño microscópico. Las células sanas del cuerpo humano tienen un núcleo con todos sus genes perfectamente empaquetados en 46 cromosomas. Al espiar dentro de células de cáncer, los investigadores encontraron un pandemónium de cromosomas repetidos, amputados, desfigurados. Esta inestabilidad cromosómica debería aniquilarlas, pero que en realidad las hacía más fuertes.
Tras más de 20 años de trabajo, el biólogo molecular Ángel Nebreda ha descubierto una de las moléculas que permiten que las células de cáncer de mama sobrevivan y no sean eliminadas a pesar de acumular peligrosas mutaciones. El trabajo, realizado en ratones que portan tumores humanos, apunta a una nueva diana terapéutica que puede mejorar el tratamiento del cáncer de mama triple negativo, el de menor supervivencia debido a que no existen terapias dirigidas para combatirlo.
El cáncer de mama es el tumor más letal entre las mujeres. En España causa cada año más de 6.000 muertes. El 15% de todos los casos son triple negativo, una variante que además suele afectar a mujeres de menor edad.
El nuevo estudio se centra en la proteína p38 alfa. Esta molécula normalmente reacciona a situaciones de estrés contribuyendo a aniquilar las células con daños genéticos. Dentro de los tumores, en cambio, se vuelve más activa e impide que las células del cáncer que acumulan más aberraciones genéticas sean eliminadas.
El equipo ha usado fármacos que bloquean la producción de esta proteína en nueve ratones, cada uno con un tumor de mama extraído a pacientes en dos hospitales catalanes. A los animales también se les ha suministrado paclitaxel y docetaxel, dos fármacos de quimioterapia que se usan frecuentemente contra los tumores triple negativos. El tratamiento combinado redujo o eliminó los tumores en siete de los nueve ratones. "En dos de los casos, uno de ellos triple negativo, los tumores no volvieron a aparecer, y en el resto de los animales que respondieron al tratamiento y entre los que también había triples negativos, los tumores se redujeron significativamente", explica Nebreda, investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona y coautor del estudio, que se publica hoy en Cancer Cell.
Tras más de 20 años de trabajo, el biólogo molecular Ángel Nebreda ha descubierto una de las moléculas que permiten que las células de cáncer de mama sobrevivan y no sean eliminadas a pesar de acumular peligrosas mutaciones
El trabajo sobre esta proteína, que él mismo clonó en 1994 cuando era un estudiante postdoctoral bajo la supervisión del Nobel Tim Hunt, ha sido financiado con dos becas del Consejo Europeo de Investigación, la primera -de 2,5 millones de euros- para investigación básica, y la segunda -de 150.000 euros-, para explorar la aplicación comercial de los inhibidores de p38 contra tumores de mama.
Uno de los resultados más prometedores del trabajo está en los dos ratones que no han respondido al tratamiento. El análisis de sus tumores muestra que sus células tenían menos alteraciones cromosómicas que el resto, con lo cual desactivar p38 no tuvo efectos. Esto puede ser la base para desarrollar análisis genéticos futuros que indiquen qué pacientes podrían beneficiarse del tratamiento combinado y aplicarlo solo en esos casos. "Es interesante ver que este trabajo tiene un aplicación práctica", opina Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que no ha participado en el estudio. "En principio esto podría permitir crear biomarcadores para saber qué pacientes podrían beneficiarse de los inhibidores", añade.
Los inhibidores usados por el equipo de Nebreda ya se han probado experimentalmente en humanos con enfermedades inflamatorias como el alzhéimer, el asma o la artritis reumatoide, aunque los resultados no convencieron a las farmacéuticas para desarrollarlos como producto comercial. Los dos inhibidores usados emulan los desarrollados por Pfizer y Lilly, aunque el equipo ha tenido que sintetizarlos de nuevo, explica Nebreda, que considera que estos fármacos "se usaron en su día para las enfermedades equivocadas".
El cáncer también es una enfermedad conectada con la inflamación y ahora su equipo quiere probar la efectividad del tratamiento combinado en decenas de ratones con tumores de pacientes reales. Si los resultados son buenos, intentarán dar el salto a ensayos en pacientes, para lo que necesitarán la colaboración de hospitales y la financiación de alguna compañía farmacéutica, explica el investigador.
