Avances de las investigaciones para combatir la malaria

	El desarrollo de la nueva generación de fármacos contra la malaria deberá tener en cuenta a partir de ahora también sus propiedades inmunomoduladoras complementarias

El parásito que causa la malaria es un protozoo del género Plasmodium, que se trasmite a través de la picadura de un mosquito e infecta al ser humano. Tras la picadura del mosquito, el parásito infecta primero el hígado y después los glóbulos rojos del hospedador. Los parásitos se multiplican activamente en estas células de la sangre para causar diferentes tipos de malaria clínica, que no siempre es mortal. De las 200 especies conocidas de Plasmodium, solamente cinco causan malaria en el ser humano, y de ellas únicamente Plasmodium falciparum, es responsable de prácticamente todas las muertes. Los parásitos Plasmodium eluden de forma eficaz, pero parcialmente, la inmunidad del ser humano. Es precisamente esta evasión inmune lo que ha permitido la subsistencia de la malaria durante miles de años.

Por otra parte, la continuidad del ciclo de vida del parásito requiere que la picadura de un mosquito lo transmita de un individuo enfermo a uno sano. Por ello, para que la enfermedad se extienda con éxito, como es el caso en las zonas endémicas, es necesario que la infección no acabe con la vida del ser humano que la padece. Así, el porcentaje de casos de malaria que son letales es menor de un 0,5%. Eso sí, la alta incidencia de casos hace que el número de muertes sea abrumador e inadmisible para el ser humano, ya que en su mayoría se trata de casos de niños menores de 5 años y procedentes de las regiones más pobres y desprotegidas del planeta. En estas regiones, la malaria provoca alrededor de 225 millones de casos clínicos anuales, causando cerca de 800.000 muertes, principalmente en niños menores de 5 años de edad y mujeres embarazadas.

Hasta la fecha no existe ninguna vacuna licenciada frente a la malaria a pesar de que desde los años 80 se han evaluado de forma exhaustiva una amplia variedad de enfoques y estrategias para su diseño y desarrollo. La mayoría de estas aproximaciones han buscado encontrar un antígeno ideal que produjese una respuesta inmune eficaz. El desarrollo de estas vacunas ha estado durante este tiempo a la vanguardia de muchas tecnologías incluyendo nuevos adyuvantes y vectores; y también en cuanto al mismo concepto de las condiciones devacunación óptima frente a un parásito, el de la malaria, que posee un ciclo de vida muy complejo en el ser humano y el mosquito y que cuenta con fases sexuales y asexuales y más de 5.000 genes funcionales, muchos de los cuales son altamente variables.

La única vacuna que por ahora ha llegado a ensayos clínicos de fase 3 es la desarrollada por GlaxoSmithKline que se denomina RTS,S. Esta vacunase compone deuna proteínade superficie del esporozoito de Plasmodium falciparum (fase de invasión hepática) e incluyetambien un antígeno de superficie del virus de la hepatitis B asociado a un sistema adyuvanteinmunoestimulantenovedoso. Los resultados más recientes del estudio clínico en fase más avanzada realizado en11 centros de 7países africanos han mostrado que tras la inoculación con tres dosis, la vacuna reduce la malaria en la mitad de los niños de 5 a 17 meses de edad durante un año y protege, también en este mismo porcentaje, de la malaria grave, que es la causa de los fallecimientos. Los efectos secundarios de la vacunación han resultado aceptables, aunque los autores del estudio, entre los que se encuentra el grupo del Dr. Pedro Alonso del Hospital Clínic de Barcelona, esperan obtener información adicional sobre la eficacia de la vacuna y la duración de la protección para determinar finalmente si esta vacuna podría ser utilizada de forma realista para controlar la malaria en las zonas endémicas. Este estudio clínico en 20.000 niños ha sido posible gracias a GlaxoSmithKline y a la Fundación Bill y Melinda Gates, que lo financian, y a la participación de un gran número de organismos y centros de investigación y de forma directa a más de 200 científicos y médicos.

Esta vacuna, RTS,S, está basada en los trabajos pioneros de la Dra. Ruth Nussenzweig en la Universidad de Nueva York con esporozoitos atenuados por irradiación efectuados a finales de los años 60 y que siguieron, en los años 70 y 80, con la posterior identificación y clonación, en este mismo laboratorio de Nueva York, de la proteína del esporozoito que ahora forma parte de la vacuna. La vacuna fue inventada, desarrollada y fabricada en los laboratorios de GlaxoSmithKline en su sede de Bélgica a finales de los años 80. Las pruebas iniciales se realizaron en voluntarios norteamericanos por el Instituto de Investigación Walter Reed del Ejército de EE.UU. Han pasado por tanto más de 40 años desde los estudios iniciales hasta llegar a ensayos clínicos de fase 3, lo que da una idea de la cantidad de científicos, instituciones públicas y privadas y de capital que se ha necesitado para llegar hasta estos resultados que indican que es posible la generación de una respuesta inmune protectora frente a la malaria.

	Para erradicar la malaria, además de contar con medicamentos, es imprescindible la reducción sustancial de la pobreza y mejorar el acceso a la sanidad pública. Sin ello las vacunas y las terapéuticas de nueva generación se verán abocadas al fracaso

En respuesta a la limitada eficacia alcanzada por la vacunas de subunidades, incluida la RTS,S se han comenzado a desarrollar vacunas utilizando el parásito completo. En general se ha preferido para ello el estadio del parásito de que invade el hígado, bien inactivado, como es el caso de la compañía Sanaria que produce una vacuna experimental con esporozoitos irradiados; o bien atenuados genéticamente como el parasito producido recientemente en la Universidad de Washington, que le impide avanzar más allá de la fase hepática por la pérdida de genes esenciales.

Sin embargo, las dificultades que entraña la disección aséptica de miles de glándulas salivales de mosquitos para obtener, purificar, irradiar y criopreservar parásitos y transportarlos en nitrógeno líquido e inyectarlos en lugares remotos de África, hacen por el momento inviable esta aproximación como medio para proporcionar una vacuna universal en las zonas endémicas.

Es por ello que los recientes estudios de immunoproteómica clínica en la Universidad de Queensland en Brisbane (Australia) y en otros centros están facilitando el descubrimiento de nuevos antígenos y combinaciones de los mismos que producen una respuesta protectora frente al parásito y que permitirán en un futuro próximo desarrollar vacunas multiantigénicas de nueva generación.

Las vacunas forman parte de las estrategias globales adoptadas para controlar, eliminar y erradicar definitivamente la malaria. Sin embargo, desde la primera guerra mundial, el control de la malaria en las zonas endémicas se ha llevado a cabo, en gran medida, mediante el uso de fármacos antimaláricos con elevada efectividad, como la cloroquina. No obstante, el uso continuado y muchas veces el mal uso terapéutico o almacenaje inadecuado ha provocado que al cabo de los años se hayan producido resistencias al fármaco por parte del parásito, lo que convierte a un buen medicamento en inservible. Es por ello que en la lucha contra la malaria se esta también realizando un notable esfuerzo en el descubrimiento de nuevos fármacos antimaláricos y en novedosas medidas de terapia combinada que aumenten el arsenal terapéutico a la vez que eviten la aparición de resistencias.

En este sentido, la organización sin ánimo de lucro MMV (Medicines for Malaria Venture) ha unido esfuerzos con compañías farmacéuticas para descubrir, desarrollar y proporcionar nuevos medicamentos antimaláricos eficaces y asequibles. Así, ya han sido aprobadas dos nuevas terapias combinadas con artesunato (un derivado soluble de un producto natural, la artemisina) y un tratamiento inyectable de este mismo compuesto para la malaria cerebral. Además, MMV tiene en fase de desarrollo clínico 12 nuevos tratamientos entre los que se incluyen nuevos endoperóxidos, antibióticos y productos naturales. Este esfuerzo conjunto proporcionará en breve un nuevo panorama en la terapéutica de la malaria.

En este mismo este contexto, es digna de mención la reciente contribución por parte de dos multinacionales farmacéuticas que han facilitado a la comunidad científica miles de nuevos compuestos “cabeza de serie” (las moléculas de las que se parte para diseñar un fármaco) con actividad antimalárica a partir de sus propias colecciones de compuestos químicos.

Por un lado el laboratorio de investigación en malaria de GlaxoSmithKline de Tres Cantos, en la Comunidad de Madrid, ha proporcionado el rastreo de su colección de cerca de 2 millones de compuestos químicos. De ellos, más de 13.000compuestos demostraron poder inhibitorio del crecimiento de Plasmodium falciparum. Por su parte, el Instituto de Investigación de Novartis en San Diego (EE.UU.) también ha proporcionado más de 5.000 nuevos compuestos activos frente al parásito. Sin duda, el hecho de tener acceso a estas nuevas estructuras químicas y a los datos funcionales asociados fomenta la investigación pública y privada sobre el desarrollo de nuevos compuestos antimaláricos y puede tener una repercusión a medio plazo en el avance de la terapéutica antimalárica.

Finalmente el esfuerzo científico por combatir la malaria están abriendo en estos momentos nuevas vía de investigación antimalárica en la frontera que existe entre la terapia antimalárica con fármacos y la respuesta inmune protectora. Así, se están empezando a proporcionar evidencias sólidas que demuestran que la respuesta terapéutica a los agentes antimaláricos se ve afectada por factores inmunológicos y viceversa. Entre estos factores que juegan un papel importante en el curso de la infección y en el resultado final del tratamiento farmacológico se encuentra la resistencia innata del huésped frente al parásito y la inmunidad adquirida de forma natural. En el campo de las vacunas contra protozoos, el método de infección y tratamiento (ITM) es un concepto que se ha empezado a utilizar para generar respuestas inmunes protectoras. La vacunación basada en ITM consiste en infecciones naturales controladas con la administración concomitante de medicamentos anti-infecciosos y se ha utilizado, entre otros, en el control de la infección por Theileria en el ganado. Recientemente, el concepto de ITM ha demostrado que confiere inmunidad a largo plazo frente a la malaria en los seres humanos mediante la inoculación experimental de esporozoitos intactos durante el tratamiento con cloroquina preventiva. En este estudio de la Universidad de Nijmegen (Holanda), voluntarios inoculados y tratados de esta forma logran niveles de protección frente a la malaria mayores que los sujetos vacunados con los esporozoitos atenuados por irradiación de Sanaria. La explicación reside en que el tratamiento temprano con un antimalárico favorece la exposición de los parásitos al sistema inmune y la inhibición temprana del ciclo del parásito, obteniéndose de esta forma una respuesta inmune protectora que llega a durar más de 2 años en adultos. Este nuevo enfoque se está complementando con los recientes estudios en ratones del bloqueo de la infección de las fases hepáticas y sanguíneas de Plasmodium mediante uso profiláctico de antibióticos y de nuevos compuestos naturales que demuestran que algunos fármacos con actividad antimalárica pueden además activar el sistema inmune a través de la forma de presentación del antígeno o mediante la inducción de citoquinas y otros mediadores del sistema inmune o facilitando la fagocitosis.

Por tanto, el desarrollo de la nueva generación de fármacos contra la malaria deberá tener en cuenta a partir de ahora también sus propiedades inmunomoduladoras complementarias, ya que pueden proporcionar una nueva estrategia terapéutica y profiláctica basada en la inducción de la memoria inmunológica protectora frente a la reinfección. Estos tratamientos podrían reducir el tiempo de adquisición de inmunidad adquirida en niños y disminuir la carga de enfermedad a medio plazo en las zonas endémicas.

Sin embargo, en el objetivo de erradicar la malaria no debemos perder el punto de vista histórico y económico. La malaria fue endémica en el pasado en regiones del mundo como Holanda, Escocia, Suecia, todo el sur de Europa, Polonia, Siberia o incluso en estados americanos tan al norte como el estado de Michigan o Nueva York. Los últimos casos de transmisión de malaria en Holanda, España o Italia fueron en los años 60 del siglo pasado, es decir hace tan solo 40 o 50 años y en Estados Unidos en el año 2002 aún se registraron casos de malaria autóctona. El uso masivo de insecticidas en las campañas de erradicación de la malaria entre los años 40 y 70 del siglo pasado redujo sustancialmente los casos de malaria en muchos países en desarrollo como Sri Lanka o Madagascar aunque nunca erradicó el mosquito que la transmite. Como consecuencia, cuando se abandonaron los programas de erradicación del mosquito, el número de casos volvió a aumentar, pues las condiciones sanitarias y económicas no habían mejorado en proporción. Es por ello que para erradicar la malaria, además de contar con medicamentos, es imprescindible la reducción sustancial de la pobreza y mejorar el acceso a la sanidad pública. Sin ello las vacunas y las terapéuticas de nueva generación se verán abocadas al fracaso.

Un ejemplo de esta relación entre pobreza y malaria se refleja en un reciente estudio en Nigeria sobre los aspectos económicos en torno a la compra de redes mosquiteras. Así, incluso sabiendo de las ventajas preventivas que pueden permitir la supervivencia de sus hijos, las familias situadas en la quinta parte más baja del status económico de una región rural son las que menos probabilidad tienen de comprar una red mosquitera para dormir y las que menos disposición tienen a pagar por ella. Con ello, sus hijos tienen mayores probabilidades de contraer la malaria y de servir de vehículo para continuar la transmisión en su entrono. Al igual que otras enfermedades, la malaria gira en un círculo vicioso en el que los pobres se empobrecen más al contraerla y por lo tanto les hace a su vez más vulnerables a la misma enfermedad. La investigación biomédica será sin duda una parte de la solución, pero también se necesitará una firme voluntad de combatir la pobreza.