Los científicos han descubierto un nuevo método para analizar cómo afectan los agentes activos a una proteína específica esencial para la supervivencia celular. Su investigación podría contribuir al desarrollo rápido de fármacos con menos efectos secundarios.
La eficacia de numerosos medicamentos se basa en cómo manipulan el metabolismo de las células inhibiendo la actividad de proteínas específicas. Sin embargo, los análisis del impacto de un agente activo sobre la estructura de su proteína diana suelen implicar procedimientos que requieren mucho tiempo y material.
Un equipo de investigadores respaldado por el proyecto K4DD, financiado con fondos europeos, ha presentado un modo alternativo de examinar tales interacciones con un sensor de infrarrojos. El estudio se ha publicado recientemente en la revista Angewandte Chemie.
El nuevo método suministra información sobre los cambios estructurales en las proteínas diana en cuestión de minutos y puede ayudar a delimitar el tipo de cambio estructural, tal como se explica en una nota de prensa de la Ruhr Universität Bochum (RUB). "El sensor se basa en un cristal permeable a la luz infrarroja. La proteína se adhiere a su superficie. Los espectros infrarrojos se registran a través del cristal, mientras la superficie se enjuaga con soluciones que contienen o no algún agente activo".
PROTEÍNA DE CHOQUE TÉRMICO
En el artículo de la revista, los investigadores comentaron que la investigación sobre "las interacciones entre la proteína y el ligando es esencial durante los procesos de descubrimiento temprano de fármacos". Para demostrar la fiabilidad de su método, inmovilizaron la proteína de choque térmico HSP90 en un cristal de reflectancia total atenuada. "Esta proteína es una importante diana molecular para fármacos de tratamiento de diversas enfermedades, incluido el cáncer. Con nuestro novedoso enfoque, investigamos un cambio estructural secundario inducido por el ligando". El equipo analizó dos modos de enlace específicos de diecinueve compuestos tipo fármaco. "Los diferentes modos de enlace pueden conducir a una eficacia y especificidad diferentes de los diversos fármacos".
La nota de prensa de la RUB hace referencia a la HSP90 como una "ayuda al plegamiento para que las proteínas recién generadas en la célula formen la estructura tridimensional correcta". Y añade: "debido a su metabolismo extremadamente activo, las células tumorales lo requieren muy urgentemente. Los agentes activos inhibidores de la HSP90 constituyen un planteamiento para el desarrollo de fármacos que detienen el crecimiento tumoral".
La nota de prensa también menciona que el sensor detecta cambios en el área espectral de la proteína que es sensible a la estructura, la llamada región de amidas. Esto es algo característico del molde de la proteína. "Si se produce algún cambio, resulta obvio que el agente activo ha modificado la forma de la proteína". El supervisor del proyecto, el profesor doctor Klaus Gerwert, explica: "dado que nuestro sensor actúa como un sistema de flujo, podemos enjuagar los agentes activos de la proteína diana tras la adhesión y, en consecuencia, medir cómo varía la eficacia a lo largo del tiempo".
Un parámetro que afecta a la eficacia de los fármacos es la vida útil del complejo formado entre un fármaco y su proteína diana, cuya función debe modificarse. Los agentes activos que se adhieren a esta proteína durante un periodo prolongado podrían mantener su eficacia durante un largo plazo. Los investigadores afirman que los comprimidos con tales agentes activos solo deben tomarse una vez al día y, a menudo, presentan menos efectos secundarios. En el artículo de la revista concluyen: "en particular, tras la expansión en una plataforma de cribado automatizada, nuestro método podría utilizarse para identificar nuevos fármacos potenciales en el proceso de descubrimiento temprano de medicamentos".
La investigación sobre el sensor de infrarrojos se realizó en el marco del K4DD (Kinetics for Drug Discovery [K4DD]). El proyecto se propuso mejorar la comprensión de cómo se adhieren los fármacos potenciales a su diana. También tenía por objetivo desarrollar herramientas que ayuden a los investigadores a determinar si un candidato a fármaco puede ser seguro y eficaz en una fase mucho más temprana de su desarrollo.
Referencia bibliográfica:
Dr. Jörn Güldenhaupt et al., 2018. Ligand‐Induced Conformational Changes in HSP90 Monitored Time Resolved and Label Free—Towards a Conformational Activity Screening for Drug Discovery. Angew.Chem.Int. DOI: 10.1002/anie.201802603
