Hallar métodos más versátiles y eficientes para introducir restos fluorados en distintos tipos de moléculas es de especial interés para la industria farmacéutica
Ahora, investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) han logrado la primera inserción estereocontrolada de derivados de gem-difluoro en aldehídos insaturados con alto rendimiento y enantiocontrol.
La cantidad de fármacos y agroquímicos que actualmente contienen flúor es abrumadora. Esto se debe al hecho de que la inserción de átomos de flúor en la estructura de cualquier molécula orgánica afecta fuertemente sus propiedades físicas y bioquímicas iniciales.
Este comportamiento está relacionado con varias características del flúor, por ejemplo, que es el elemento más electronegativo de la tabla periódica, conduciendo a la formación de enlaces altamente polares y fuertes, o modulando las interacciones intermoleculares. Además, los átomos de flúor pueden variar de distintas maneras afectando la solubilidad, la lipofilicidad, la permeabilidad y la interacción con proteínas de una molécula.
Esto explica que, en los últimos años, la búsqueda de métodos para la instalación estereocontrolada de restos fluorados en distintos tipos de moléculas haya despertado el interés en distintos campos, incluido el farmacéutico.
Síntesis estereocontrolada de derivados gem-difluoro en batch y en flujo / UAM
En particular, los fragmentos de difluorometilo (-CF2H) o difluorometileno (-CF2-) han suscitado interés por sus múltiples aplicaciones en una amplia gama de productos. Sin embargo, la falta de métodos versátiles para su introducción y el uso de reactivos con fuerte impacto ambiental han limitado hasta la fecha su expansión al campo farmacéutico.
Ahora, los investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) Ricardo Rodríguez y Marina Sicignano han descrito en la revista Angewandte Chemie International la primera inserción estereocontrolada de derivados de gem-difluoro en aldehídos insaturados con alto rendimiento y enantiocontrol.
“Es uno de los pocos ejemplos en la bibliografía sobre la organo-fotocatálisis asimétrica para la introducción de restos fluorados, en la línea con el Premio Nobel de Química 2021 recibido por los profesores Benjamin List y David MacMillan por el gran impacto de la organocatálisis en la investigación farmacéutica y en la química verde”, destacan los autores.
“Sin embargo —aclaran— controlar el curso estereoquímico de una reacción radicalaria sigue representando un reto para la comunidad científica”.
Aplicación en compuestos bioactivos
En el trabajo los investigadores demostraron una gran versatilidad y tolerancia a diferentes grupos funcionales, extendiendo el protocolo tanto a cinamaldehídos diferentemente sustituidos como a una amplia gama de sulfinatos por la inserción de difluorometileno y de fragmentos difluoroalquilicos y difluoroarilicos.
“Los buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades obtenidas se llevaron a cabo en reacciones en batch y en flujo, en este último con tiempos de residencia de solo 10 minutos. Asombrosamente la transformación funcionó también mediante la utilización de luz solar”, detallan los autores.
“Por último —concluyen— preparamos compuestos bioactivos como el ácido carboxílico correspondiente, molécula clave para la preparación de una amplia familia de inhibidores, la amida derivada, así como el heterociclo 1,2,4-oxadiazol, atractivo por su alta demanda en el descubrimiento de fármacos.”
Referencia bibliográfica:
Rodríguez, R.I.; Sicignano, M; Alemán, J. 2022. Fluorinated Sulfinates as Source of Alkyl Radicals in the Photo-Enantiocontrolled β-Functionalization of Enals. Angewandte Chemie International Edition 61, e202112632.
