Un estudio en ratones indica la 'ventana de oportunidad' para identificar la actividad de los vasos sanguíneos del tumor.
Un estudio publicado en The American Journal of Pathology describe un biomarcador de estabilización vascular que puede visualizar la actividad de los vasos sanguíneos, optimizando así el momento de las terapias contra el cáncer, incluidos los antiangiogénicos.
"La normalización vascular mediante inhibidores de angiogénesis, como los inhibidores de la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), es un método prometedor para mejorar la quimioterapia. Sin embargo, no está claro cómo podemos reconocer la ventana de oportunidad para el periodo de normalización vascular tumoral", explica Nobuyuki Takakura, profesor del Departamento de Transducción de Señales del Instituto de Investigación de Enfermedades Microbianas de la Universidad de Osaka (Japón).
Los investigadores demostraron que las células endoteliales vasculares proliferantes activas en ratones podrían distinguirse de las latentes. Se midió la actividad promotora del socio del factor de replicación del ADN de Sld5-1 (PSF1, nombre oficial GINS1) en células endoteliales que usan proteína fluorescente verde mejorada (EGFP) que permite la visualización de la actividad del gen como fluorescencia.
No se observaron señales de EGFP en la vasculatura de la piel adulta normal, lo que se esperaba, ya que las células endoteliales normales de la piel están latentes. Sin embargo, después de la inyección subcutánea de células tumorales, algunas células endoteliales en y cerca del tumor cambiaron a positividad para EGFP.
También se encontró que la actividad del promotor de PSF1 se correlacionaba bien con el crecimiento de células tumorales. Las células que tenían expresión elevada de EGFP eran más grandes y presentaban una mayor complejidad intracelular que las células que eran EGFP negativas. "Nuestros datos mostraron que los ratones PSF1-promotor-EFGP pueden utilizarse para visualizar células endoteliales proliferantes por su expresión de EGFP", comenta Takakura.
"La experimentación en células endoteliales no proliferativas reveló que estas células silenciosas expresaban fuertemente VEGFR1 y una proteína de superficie celular CD109. La expresión de CD109 en células endoteliales aumentó de tres a cinco días después de la inyección de bevacizumab en ratones con adenocarcinoma colorrectal humano HT29, coincidiendo con la normalización de vasos tumorales. Aunque el día 5 después de la inyección de bevacizumab los vasos funcionales aumentaron y las regiones hipóxicas disminuyeron significativamente, en el día 8, las regiones hipóxicas crecieron nuevamente", explica.
'VENTANA DE OPORTUNIDAD' PARA LA QUIMIOTERAPIA
Estos resultados permitieron a los investigadores distinguir con éxito entre células endoteliales proangiogénicas y células endoteliales en reposo por su actividad promotora del gen PSF1, que está asociada con la replicación del ADN y la rápida proliferación de células somáticas. Por lo tanto, la expresión de CD109 en células endoteliales marcaba vasos sanguíneos normalizados o silenciados en la vasculatura del tumor.
"Dado que CD109 está altamente expresado en células endoteliales latentes, sugerimos que puede usarse para detectar vasos sanguíneos normalizados, lo que permite la identificación de la 'ventana de oportunidad' para la administración óptima de quimioterápicos", subraya.
Aunque la terapia de angiogénesis se usa clínicamente para suprimir el crecimiento tumoral, desafortunadamente, la monoterapia con antiangiogénicos, como los inhibidores de señalización de VEGF, no suprime eficazmente el crecimiento tumoral en los pacientes.
Agregar un medicamento antiangiogénico puede aumentar la eficacia de un medicamento contra el cáncer. La investigación básica indica que la terapia antiangiogénica permite que los vasos sanguíneos vuelvan a la inactividad y se "normalicen" para que el medicamento contra el cáncer pueda penetrar al tumor de manera más efectiva.
