El equipo de los bioquímicos Alberto Rodríguez Matellán, Jesús Ávila y Manuel Serrano (CSIC) ha conseguido rejuvenecer, mediante reprogramación celular, el cerebro de ratones
La humanidad ha soñado históricamente con revertir el envejecimiento. Durante cientos de años esta quimera solo estuvo vinculada a la magia. Ya no. En la actualidad, la ciencia ha entrado de lleno en esa investigación. Y lo que es más importante, diferentes grupos científicos en todo el mundo están logrando avances más que significativos. Una de las principales compañías dedicadas a la búsqueda de la eterna juventud o lo más parecido a eso es Alto Labs. Esta compañía, impulsada por Jeff Bezos, dueño de Amazon, y otros multimillonarios, ya ha fichado a algunos de los científicos más importantes de esa área de investigación como los españoles Manuel Serrano y Juan Carlos Izpisúa o el japonés Shinya Yamanaka. Pero ellos no son los únicos que están logrando resultados. En el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC), el grupo del bioquímico Jesús Ávila (Madrid, 76 años), junto con el investigador Alberto Rodríguez Matellán, ha conseguido rejuvenecer, mediante reprogramación celular, el cerebro de ratones en un trabajo que el investigador del CBM Severo Ochoa ha codirigido con Manuel Serrano.
Jesús Ávila, jubilado desde hace tres años, pero vinculado todavía al CSIC como profesor ad honorem, explica lo que le llevó desde su dedicación casi exclusiva a la investigación del alzhéimer hasta el rejuvenecimiento cerebral: “Nosotros trabajamos sobre la enfermedad de Alzheimer que es muy complicada. Y nos enfocamos sobre todo, aunque no exclusivamente, en dos aspectos. Por un lado investigamos un factor de riesgo teóricamente modificable y, por otro, un biomarcador que permite seguir el curso de la enfermedad. Ese factor de riesgo modificable es el envejecimiento”.
Considerar el envejecimiento como un factor modificable es una revolución. Durante toda la historia de la biología hasta muy recientemente, era un dogma que la vida transcurría desde una célula embrionaria pluripotente (que tienen el potencial de convertirse en cualquiera de los doscientos tipos de células del organismo) hasta las células diferenciadas (que son células maduras y especializadas) y en esa única dirección. Pero en 2006 el científico japonés Shinya Yamanaka logró crear lo que se conoce desde entonces como iPS (células madre pluripotentes inducidas, por sus siglas en inglés) y que no son otra cosa que células madre que tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula pero cuyo origen está en una reversión desde células adultas ya especializadas. Es decir, dio inicio al camino inverso de la biología.
Para lograrlo, Yamanaka reprogramó las células añadiendo mediante ingeniería genética cuatro proteínas que permiten expresar genes que actúan como des-diferenciadores. A esas proteínas se les conoce desde entonces como los factores de Yamanaka.
Al mismo tiempo que grupos de investigación intentaban rejuvenecer diversos tejidos del organismo utilizando los factores de Yamanaka, el grupo de Jesús Ávila se centró en conseguir eso mismo en el cerebro. En el hipocampo hay una zona que se llama giro dentado que está vinculada con la memoria episódica (relacionada con momentos biográficos) que es la que se pierde con la enfermedad de Alzheimer. “Pensamos que esa zona es de las primeras afectadas por la enfermedad. Y lo que hemos hecho nosotros ahí –explica Jesús Ávila- es ver si podíamos rejuvenecer el cerebro al mismo tiempo que enlentecíamos la enfermedad de Alzheimer en ratones modificados genéticamente. Lo que hemos visto es que en estos modelos animales sí podemos rejuvenecer las facultades cognitivas”.
Lo viejo se hace nuevo
Los resultados de ese trabajo de reversión de las células con la aplicación cíclica de factores de Yamanaka realizado por el grupo de Ávila, se han publicado en la revista Stem Cell Reports pero es solo el inicio de un trabajo mucho más ambicioso: “Lo que queremos hacer ahora, y esto es el futuro, es ver cómo podemos sustituir esos factores que no podemos expresar en el ser humano porque no podemos hacer manipulaciones genéticas, por algo simple. Cuando hablo de algo más simple me refiero a compuestos que mejor si están en la naturaleza, que sean baratos y que se puedan dar a una persona, no por manipulaciones genéticas sino por vía oral o nasal y de un modo muy simple. Hemos visto ya algunas cosas que funcionan. Y en eso estamos. Algo ya hemos patentado con el CSIC”, explica el investigador.
“Esa es una parte del trabajo –continúa Jesús Ávila-. Pero además tenemos otra parte más centrada en la mecánica del proceso: ¿cómo y por qué se produce? Ahí es dónde estamos diseñando esos teóricos productos baratos y sencillos que puedan sustituir con el mismo efecto a los factores de Yamanaka. La primera parte del trabajo, la que se publicó en Stem Cell Reports, la hicimos junto a Manuel Serrano. Y esta segunda estamos trabajando junto a Juan Carlos Izpisúa”.
Si en la parte de su trabajo que tiene que ver con la posible modificación del factor de riesgo para el alzhéimer que es el envejecimiento, el grupo de Jesús Ávila ha logrado este espectacular avance, no se queda atrás lo que tiene que ver con el otro punto de interés en su investigación, el biomarcador que permite seguir el curso de la enfermedad. “Nosotros hemos trabajado toda la vida con una proteína que se llama tau y está relacionada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer”, explica Ávila.
El grupo de Jesús Ávila ha descubierto dos nuevas isoformas de tau. Las isoformas son versiones de una proteína con algunas ligeras diferencias con otras isoformas de esa misma proteína. Estas isoformas se producen a partir de genes relacionados entre sí o a partir del mismo gen mediante lo que en genética se conoce como splicing (o empalme) alternativo. La función de la proteína tau es unirse a los microtúbulos, que son estructuras celulares que intervienen en diversos procesos biológicos, y favorecer la formación del citoesquelto de las neuronas. En las personas enfermas de Alzheimer, y en otras demencias, la proteína tau está alterada. En esos casos, tau forma lo que se conoce como ovillos neurofibrilares, aglomerados anormales de proteínas, que destrozan el citoesqueleto y provocan la muerte neuronal. “Lo que hemos visto con nuestro trabajo –explica Ávila- es que al menos una de estos dos nuevas isoformas de tau, a la que hemos llamado good tau (buena tau por su traducción del inglés), no solo no se agrega sino que además funciona como impedimento para que se agreguen las otras isoformas”.
La idea de cómo buscar estas nuevas isoformas se le ocurrió a Jesús Ávila en una comida: “A veces vamos a comer con otros investigadores –recuerda Ávila- y, claro, seguimos hablando de ciencia. En una de esas comidas estaba JJ Lucas (José Javier Lucas, también investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y que estudia las bases moleculares de la enfermedad de Huntington) y nos explicaba que en Huntington se había descrito que la enfermedad puede deberse a un problema de retención intrónica. Se nos ocurrió buscar isoformas de tau que se hubieran producido por splicing alternativo. Y por ahora hemos encontrado esas dos”.
