Un trabajo demuestra que terapias dirigidas a marcadores metabólicos de la mitocondria prolongan significativamente la vida de ratones
A pesar de los grandes avances y del éxito de las terapias dirigidas a oncogenes y a inhibidores de los puntos de control inmunitario, el cáncer de pulmón es hoy en día la principal causa de muerte en todo el mundo.
Se sabía que las proteínas que controlan la reprogramación metabólica que experimentan los tumores para favorecer su crecimiento y propagación a otros tejidos (metástasis) también pueden ser dianas de la terapia antitumoral. Sin embargo, hasta la fecha se desconocía el patrón de expresión detallado de las enzimas del metabolismo de los adenocarcinomas de pulmón (ACP), lo que impedía el desarrollo de terapias dirigidas contra estas enzimas.
Ahora, un estudio publicado en la revista Oncogenesis ha cuantificado los cambios que se producen en la expresión de treinta proteínas del metabolismo en 128 biopsias de ACP y tejido no-tumoral adyacente, mediante la técnica inmunológica de Arrays de Proteínas en Fase Reversa de la plataforma PROTEOmAb.
Al evaluar el valor pronóstico de los cambios producidos en estas enzimas del tejido tumoral, los investigadores han puesto de manifiesto que las enzimas de la oxidación de los ácidos grasos, la fosforilación oxidativa y la respuesta antioxidante —en su inmensa mayoría proteínas mitocondriales—, son factores pronósticos independientes de la supervivencia y/o de la recurrencia de la enfermedad.
La sobreexpresión de IF1 previene metástasis
En concreto, puesto que en la firma proteómica que predice la metástasis aparece la sobreexpresión de IF1 en el carcinoma como un marcador de buena prognosis, los investigadores han estudiado los posibles mecanismos que subyacen a este fenotipo.
En rojo, el aumento de la glucólisis (GAPDH, SUVmax) y de la respuesta antioxidante mitocondrial (SOD2, PRX3) son marcadores de mal pronóstico para los pacientes con ACP. En verde, una mayor oxidación de ácidos grasos (CPT1, ETFA, HADHA), de la respuesta antioxidante citoplasmática (PRX6) y una menor actividad de la fosforilación oxidativa (IF1) predicen un buen pronóstico para los pacientes. A la derecha de la imagen se muestra el destacado papel de la β-oxidación de los FA y la fosforilación oxidativa mitocondrial como dianas para una terapia más eficaz y menos nociva del ACP / Torresano et al.
IF1 es el inhibidor fisiológico de la enzima mitocondrial que sintetiza ATP (adenosín trifosfato), la moneda energética de la célula. Por tanto, propicia su inhibición y un aumento de la glucolisis en el tumor.
Aunque a priori este aumento de la glucolisis podría causar una mayor proliferación, no es el caso. El trabajo demuestra que la sobreexpresión de IF1 previene la enfermedad metastásica por favorecer un fenotipo menos invasivo y una mayor vulnerabilidad de la célula tumoral a distintos estímulos de muerte.
Prueba de concepto
El estudio —liderado por el Prof. José M. Cuezva en el Centro de Biología Molecular Sevecho Ochoa (CBMSO-UAM/CSIC), Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12/UAM) y la U713 del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER-ISCII)— se completó con una prueba de concepto utilizando como diana terapéutica del ACP las proteínas mitocondriales.
Laura Torresano Cicuéndez, primera firmante del artículo, explica que como parte de la prueba “se estudió el valor terapéutico de inhibidores de la asimilación o de la oxidación de ácidos grasos aprobados por la FDA, en combinación con cisplatino (tratamiento convencional del ACP) y nebivolol”.
Este último, como demostró el mismo grupo recientemente en Nature Communications, es un β-bloqueante que tiene un potente efecto antitumoral in vivo, ya que inhibe la función bioenergética de la mitocondria.
“Con esta aproximación —concluye la investigadora— logramos demostrar que las terapias dirigidas a marcadores metabólicos de la mitocondria prolongan significativamente la vida de los ratones y proporcionan un mayor bienestar a los mismos, en comparación con el tratamiento convencional de cisplatino”.
Referencia bibliográfica:
Torresano, L., Santacatterina, F., Domínguez-Zorita, S., Nuevo-Tapioles, C., Núñez-Salgado, A., Esparza-Moltó, P.B., González-Llorente, L., Romero-Carramiñana, I., Núñez de Arenas, C., Sánchez-Garrido, B., Nájera, L., Salas, C., Provencio, M., Cuezva, J.M. 2022. Analysis of the metabolic proteome of lung adenocarcinomas by reverse-phase protein arrays (RPPA) emphasizes mitochondria as targets for therapy. Oncogenesis 11:24.
