Publicada en "Communications Chemistry", la nueva estrategia combina IA predictiva y generativa para diseñar nuevas entidades químicas con efectos biológicos específicos
El paradigma clásico del descubrimiento de fármacos parte de una diana molecular conocida: una proteína cuya modulación se espera que revierta el curso de la enfermedad. En muchas patologías, sin embargo, esa diana no siempre existe o no está suficientemente caracterizada.
Ahora el laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes del IRB Barcelona, liderado por el Dr. Patrick Aloy, propone una nueva estrategia para diseñar moléculas no a partir de una proteína concreta, sino a partir del efecto que se quiere provocar en las células.
En esta aproximación, conocida como descubrimiento fenotípico, el punto de partida no es una diana molecular concreta, sino una respuesta observable en la célula: por ejemplo, que una molécula actúe sobre un tipo celular determinado y no sobre otros.
Para poner a prueba la metodología, el equipo utilizó distintos modelos celulares, incluidas líneas derivadas de cáncer de páncreas y células control.
"Por primera vez, hemos diseñado nuevas entidades químicas con inteligencia artificial a partir del efecto biológico que queríamos conseguir, y hemos demostrado experimentalmente que funcionan sobre células concretas", explica el Dr. Patrick Aloy, investigador Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA) del IRB Barcelona.
Superando los límites del cribado
Para entrenar el sistema, los investigadores generaron primero una base de datos propia probando más de 11.000 compuestos químicos en ocho modelos celulares distintos: seis de cáncer de páncreas y dos de control. Con estos datos, crearon modelos predictivos basados en información de bioactividad de cada molécula sobre las células, que demostraron ser mucho más precisos que los métodos basados únicamente en la similitud química entre compuestos. Posteriormente, integraron estos modelos en un sistema de IA generativa y aprendizaje automático capaz de proponer nuevas moléculas candidatas. El objetivo era diseñar nuevas moléculas bajo un doble criterio: que fueran activas frente a un tipo celular concreto y, al mismo tiempo, tuvieran un efecto menor sobre células control u otros perfiles celulares.
Validación experimental: del ordenador al laboratorio
El equipo evaluó experimentalmente muchas de las moléculas diseñadas por la IA, y algunas moléculas parecidas, cumplían con la función para la que habían sido diseñadas: actuar de forma selectiva sobre determinados modelos celulares, con un efecto menor sobre otros. Las moléculas diseñadas por IA no solo demostraron una actividad superior a las obtenidas mediante estrategias de cribado convencional, sino que muchas de ellas resultaron ser estructuralmente innovadoras y distintas de compuestos químicos ya conocidos. Aunque todavía se trata de una fase inicial del descubrimiento de compuestos, esta metodología abre nuevas posibilidades para identificar moléculas candidatas de forma más rápida y dirigida, especialmente en contextos en los que no existe una diana terapéutica clara.
Referencia bibliográfica:
Phenotypic AI-based design of cell-specific small molecule cytotoxics
Gema Rojas-Granado, Marta Sánchez-Soto, Jesús Calahorra, María Caballero, Israel Ramos, Martino Bertoni & Patrick Aloy
Communications Chemistry (2024) DOI: 10.1038/s42004-026-02071-x
