Con este hallazgo se abren nuevas vías al considerar el sexo como factor crucial en el diseño de terapias personalizadas para combatir la enfermedad
El reciente estudio liderado por un equipo de investigadores del Instituto IMDEA Alimentación representa un hito significativo en el campo de las terapias contra el cáncer, al demostrar los efectos inmunológicos positivos del ayuno junto con quimioterapias como la doxorrubicina o el oxaliplatino. Por primera vez, se observan variaciones en este proceso según el sexo, especialmente en el modelo de melanoma y con la testosterona como un factor relevante, lo que tiene destacadas implicaciones clínicas.
Uno de los principales hallazgos es la identificación del 'dimorfismo sexual' en las respuestas inmunitarias inducidas por la combinación de ayuno y quimioterapia: es más pronunciada en machos que en hembras, tras el estudio en ratones. Este fenómeno aparece de manera destacada en un modelo de melanoma y, sin embargo, no se observan diferencias en la respuesta de ambos sexos en otro de adenocarcinoma colorrectal, lo que sugiere una complejidad notable en la interacción entre los tratamientos y distintos tipos de la enfermedad. Este descubrimiento resalta la importancia de considerar el sexo como factor crucial en el diseño de estrategias terapéuticas personalizadas para combatir el cáncer.
Los resultados muestran cómo el ayuno incrementa la presencia de células Natural Killer y Natural Killer T en melanoma y linfocitos CD8 en adenocarcinoma colorrectal, cuando se administra junto con quimioterapia. La investigación amplía dos anteriores del Grupo de Síndrome Metabólico en IMDEA Alimentación, que ya había encontrado la capacidad del ayuno de corta duración de modular distintos biomarcadores novedosos relacionados con la protección de la toxicidad por la quimioterapia. En otro trabajo, también mostraban el aumento de la proteína p21 al combinar ayuno y quimioterapia con dos consecuencias: la protección ante la toxicidad en tejidos metabólicamente relevantes (riñón, hígado y corazón), y una mejor eficacia del tratamiento contra el adenocarcinoma colorrectal.
A este último trabajo, que ha sido publicado en Cancer Communications, se han sumado destacados investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y la Universidad San Pablo CEU. Además, ha contado con el respaldo financiero de la Asociación Española Contra el Cáncer.
Dimorfismo sexual en la respuesta al ayuno
Uno de los objetivos de este trabajo ha sido investigar cómo el sexo influye en los efectos de combinar ayuno y quimioterapia en la lucha contra el cáncer. Para ello, se han realizado pruebas en ratones macho y hembra con melanoma. El biólogo molecular Pablo José Fernández Marcos, líder de la investigación, destaca que la investigación revela lo que se conoce como "dimorfismo sexual en la respuesta al ayuno" que, tal como avanza, “tiene implicaciones traslacionales significativas, especialmente en tumores como el melanoma, donde la testosterona, la hormona sexual masculina, desempeña un papel crucial en los efectos del ayuno”.
En el estudio de diferentes modelos de cáncer, los investigadores han observado respuestas inmunitarias distintas y, por lo tanto, “la mejora de la quimioterapia con ayuno puede no depender de un tipo específico de células inmunitarias”. Así lo apunta, el Dr. Fernández Marcos, quien pone de manifiesto que las interacciones entre las células inmunitarias en distintos tejidos, como el tumor, la sangre periférica y los nódulos linfáticos cercanos, son extremadamente complejas. En el modelo de melanoma B16-F10, se ha observado que ciertas células (Natural Killer y Natural Killer T), son particularmente efectivas cuando se combina el ayuno con la quimioterapia. Además, los linfocitos CD8 también juegan un papel importante en las diferencias observadas entre sexos en este modelo.
Por otro lado, en un modelo de adenocarcinoma de colon (MC38), el equipo ha encontrado un aumento en la combinación de ayuno y quimioterapia del número de linfocitos T CD8 efectores y linfocitos CD4 Th1 dentro del tumor, con propiedades antitumorales. En contraste con el modelo de melanoma anterior, la respuesta mejorada por el ayuno se da tanto en ratones machos como en hembras. Además, los investigadores han observado una disminución significativa en el número de macrófagos en el tumor, que presentan propiedades protumorales. Estos hallazgos muestran la “complejidad de la respuesta inmunitaria en diferentes tipos de cáncer” y sugieren que la combinación de ayuno y quimioterapia puede ser una estrategia prometedora para mejorar la eficacia del tratamiento contra el cáncer.
Este trabajo, con importantes implicaciones clínicas, ha sido posible por el trabajo de un equipo multidisciplinar donde, además de los doctores Pablo José Fernández-Marcos y Andrés Pastor Fernández, han participado la Dra. Cristina Pantoja, la Dra. Marta Barradas, el Dr. Adrián Plaza, José Luis López-Aceituno, del Instituto IMDEA Alimentación; la Dra. María Mittelbrunn, Manuel Montero e Ignacio Escrig-Larena, procedentes del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM); así como Lola Martínez y Dr. Alejo Efeyán, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO); y la Dra. Esther Durán, del centro CEU San Pablo.
El Grupo de Síndrome Metabólico en IMDEA Alimentación, liderado por el Dr. Fernández Marcos, ha destacado en investigaciones sobre intervenciones nutricionales centradas en el ayuno. Sus estudios han explorado los efectos del ayuno en el envejecimiento, la obesidad, la diabetes y el cáncer, utilizando modelos celulares, animales y ensayos en humanos. Sus principales líneas de investigación incluyen cribados de alto rendimiento para identificar productos bioactivos que imitan los beneficios del ayuno, la capacidad del ayuno de potenciar los tratamientos de quimioterapia contra el cáncer, y un ensayo clínico en humanos para estudiar los mecanismos que impulsan los efectos protectores del ayuno contra los efectos secundarios de la quimioterapia. Estas investigaciones prometen contribuir significativamente al campo de la nutrición y la salud, ofreciendo nuevas perspectivas para el tratamiento de diversas enfermedades.
Referencia bibliográfica:
Andrés Pastor-Fernández, Manuel Montero Gómez de las Heras, José Ignacio Escrig-Larena, Marta Barradas, Cristina Pantoja, Adrián Plaza, José Luis López-Aceituno, Esther Durán, Alejo Efeyan, Maria Mittelbrunn, Lola Martínez, Pablo José Fernández-Marcos. Sexual dimorphism in the antitumor immune responses elicited by the combination of fasting and chemotherapy. Cancer Communications. 2024; 1–6. https://doi.org/10.1002/cac2.12535
