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Autor
José Antonio López Guerrero (Director del grupo de NeuroVirología, departamento de Biología Molecular, Universidad Autónoma de Madrid)

La neuropatología asociada al virus herpes

El virus herpes simplex 1 (HSV-1) es un virus muy ubicuo. Más del 90% de la población mundial tiene, en latencia, algún miembro de esta prolífica familia. Estudios previos asocian la infección latente del HSV-1 a neuropatologías tales como la enfermedad de Alzheimer. Ahora, nuevos estudios lo sitúan en la órbita de las enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple.
El grupo de NeuroVirología de la Universidad Autónoma de Madrid muestra, en varios artículos científicos, la novedosa implicación de una proteína de la vaina de mielina en la infección por HSV-1. Asimismo, se presenta un nuevo posible antiherpético capaz de alcanzar al sistema nervioso central.

En los últimos años, se ha demostrado la capacidad de HSV-1 para infectar oligodendrocitos, las células que protegen a los nervios y que degeneran en los pacientes con esclerosis múltiple (EM)

El virus herpes simplex tipo 1, HSV-1, junto a otros miembros de la prolífica familia Herpesviridae, tales como el Virus Epstein-Barr o el Herpes Humano 6, ha sido implicado en neuropatologías y procesos desmielinizantes como el alzheimer o la Esclerosis Múltiple (EM) a lo largo de la última década. En este sentido, y en los últimos años, se ha demostrado la capacidad de HSV-1 para infectar oligodendrocitos, las células que protegen a los nervios y que degeneran en los pacientes con esclerosis múltiple (EM). De hecho, se conocen varias formas víricas de penetrar en el interior celular: fusionándose con la membrana celular, dentro de endosomas -invaginaciones de la membrana celular- o a través de un fenómeno denominado macropinocitosis. No obstante, a pesar de conocerse hasta cuatro receptores específicos diferentes de unión del virus a la superficie celular, otras moléculas podrían estar implicadas, tanto en la entrada como en el resto del ciclo viral.

A lo largo de la última década, el grupo de NeuroVirología del departamento de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid se ha centrado en la caracterización de la infección de oligodendrocitos por HSV-1, observando, por ejemplo, cómo la diferenciación de estas células -que además de proteger a los axones neuronales facilitan el impulso nervioso- las vuelve más susceptibles a la infección; es decir, a medida que los oligodendrocitos van madurando, se vuelven más sensibles al HSV-1. La pregunta que a lo largo de este tiempo ha permanecido sin contestar haría referencia al mecanismo de infección de los oligodendrocitos y a qué aspectos moleculares influirían en el proceso. Dicha pregunta, ahora, podría empezar a tener respuesta.


Oligodendrocitos infectados por HSV-1

En un primer artículo publicado en la revista PLoS ONE, ese grupo propone un nuevo papel para la proteína proteolipídica PLP, una proteína crucial en la mielina, la estructura que forma, como se ha señalado, la vaina protectora de los nervios del sistema nervioso central. Concretamente, lo que se ha observado es cómo PLP podría intervenir en la eficiencia del ciclo de HSV-1 en oligodendrocitos humanos. Células que recibían una 'dosis' extra de PLP se volvían más susceptibles a la infección al mismo tiempo que se apreciaba una mayor entrada viral. Asimismo, anticuerpos que bloqueaban dicha molécula, inhibían drásticamente la infección de las células. Estudios de colocalización molecular por microscopía detectaron la interacción de PLP y partículas virales. Por supuesto, este descubrimiento abre nuevas vías de investigación en un modelo, la implicación de herpes en desmielinización, de por sí bastante establecido por la comunidad científica. Si esto se confirmara, los autores no creen que el papel de HSV-1 sea el de iniciar dicha desmielinización, es decir, el inicio de la esclerosis, sino que más bien tendría un papel como factor de riesgo para acelerar el desarrollo de la enfermedad. En este caso, ¿por qué no plantear el tratamiento con un posible antiherpético, esencialmente uno capaz de penetrar en el sistema nervioso central?

Precisamente, ésta sería la otra línea paralela de investigación actual del grupo que coordino. En otra reciente publicación aparecida en la revista especializada Virus Research, se analiza el papel, independientemente del mecanismo de infección propuesto anteriormente, del ácido valproico (VPA) como agente inhibidor de la infección de herpes en la línea celular de oligodendrocitos humanos HOG –las mismas células utilizadas para el estudio con PLP-. VPA es un fármaco que ya está en el mercado para tratar diferentes enfermedades neurológicas como epilepsias, migrañas o desórdenes bipolares. Ahora, además, podría tener, si se confirman los resultados, futuro como antiviral en un proceso que, por qué no, podría abarcar enfermedades desmielinizantes como la ya mencionada EM, con la ventaja de que este compuesto ya ha pasado los controles biomédicos de seguridad y las preceptivas fases clínicas, al menos para otras neuropatologías.

Concretamente, lo que se ha observado es que VPA, además de haber sido ensayado contra una batería de virus con envuelta lipídica, como el Epstein-Barr, otro herpesvirus, es capaz de inhibir la producción viral en oligodendrocitos infectados con HSV-1 a unas concentraciones completamente viables como fármaco, es decir, lejos de las dosis que podrían ser tóxicas para nuestro organismo. De los estudios realizados no está claro, de momento, qué estadio de la infección viral resulta afectada por el fármaco, aunque han de ser varios los momentos moleculares inhibidos, tanto en etapas tempranas de la infección como a lo largo del ciclo viral.

La combinación de los anteriores resultados aparecidos casi simultáneamente en dos publicaciones independientes abre nuevas vías novedosas de estudio que podrían arrojar luz en los hasta ahora opacos intentos de desvelar la implicación de algunos factores ambientales, biológicos, en el desarrollo de importantes neuropatologías y enfermedades desmielinizantes, al mismo tiempo que se sugieren futuras vías terapéuticas contra la presencia en el cerebro del herpesvirus.


*José Antonio López Guerrero es director de Cultura Científica del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

Role of Proteolipid Protein in HSV-1 Entry in Oligodendrocytic Cells. Bello-Morales R, Crespillo AJ, Praena B, Tabarés E, Revilla Y, García E, Fraile-Ramos A, Baron W, Krummenacher C, López-Guerrero JA. PLoS One. 2016 Jan 25;11(1):e0147885. doi: 10.1371/journal.pone.0147885. eCollection 2016.

Inhibition of herpes virus infection in oligodendrocyte cultured cells by valproic acid. Crespillo AJ, Praena B, Bello-Morales R, Lerma L, Vázquez-Calvo A, Martín-Acebes MA, Tabarés E, Sobrino F, López-Guerrero JA. Virus Res. 2016 Mar 2;214:71-9. doi: 10.1016/j.virusres.2016.01.009. Epub 2016 Jan 21.

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