Un estudio ha identificado la implicación de la vía de señalización IRE1-XBP1 en la progresión tumoral producida por la acumulación de la proteína LOXL2 en las células tumorales. Los resultados abren nuevas perspectivas en el desarrollo de terapias frente a la metástasis, responsable de la mayoría de muertes por cáncer.
Un equipo formado por investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (centro mixto UAM-CSIC) y la Fundación MD Anderson Cancer Center Madrid, ha logrado identificar un nuevo mecanismo a través del cual la proteína Lisil Oxidasa Like-2 (LOXL2) promueve la progresión tumoral y la metástasis. El grupo está integrado en el Instituto de Investigación Sanitaria IdiPAZ, y en el CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red, área de Cáncer) (ISCIII).
Para que las células tumorales puedan propagarse y desarrollar metástasis deben adquirir una serie de características que les proporcionen la capacidad de diseminarse por el organismo e invadir órganos diferentes al de origen. El conjunto de modificaciones celulares y moleculares implicadas en la adquisición de esas características forman un proceso complejo que se conoce como "Transición Epitelio-Mesénquima" (TEM), que es un reflejo de la capacidad de cambio de las células tumorales, denominado plasticidad celular.
Expresión de LOXL2 en una línea celular de carcinoma de mama de tipo basal, mostrando la intensa tinción de LOXL2 (verde) rodeando al núcleo (azul). /UAM
El grupo liderado por los Dres. Amparo Cano y Francisco Portillo, del Departamento de Bioquímica de la UAM, ha estado trabajando durante los últimos años en la caracterización del proceso de TEM y sus mecanismos de regulación. Hasta ahora había descrito la capacidad de la proteína LOXL2 de inducir el proceso de TEM. Además, había identificado que la acumulación de LOXL2 en el interior de las células tumorales es un marcador de mal pronóstico en carcinomas escamosos de laringe, y que, en determinados subtipos de cáncer de mama, confiere a las células tumorales la capacidad de generar metástasis. El mecanismo mediante el cual la acumulación de LOXL2 en las células tumorales inducía TEM era desconocido hasta ahora.
El reciente estudio, publicado en Scientific Reports, demuestra la implicación de la vía de señalización IRE1-XBP1 en la inducción de TEM por LOXL2. La vía IRE1-XBP1 está involucrada en el mantenimiento de la homeostasis del retículo endoplásmico (RE), un compartimento celular donde se produce la maduración de proteínas.
"Cualquier fenómeno que cause un estrés en el retículo va a originar una acumulación de proteínas defectuosas, que si no se solventa va a provocar la muerte celular", explica Francisco Portillo.
"Para solucionar esta situación de peligro –agrega el investigador–, la célula activa un complejo mecanismo que se conoce como 'Respuesta a proteínas mal plegadas', o UPR por sus siglas en inglés, en el que participa entre otras la proteína HSPA5, que actúa como interruptor molecular de los distintos efectores, entre los que se encuentra la vía IRE1-XBP1".
"En condiciones normales, HSPA5 está unida a los efectores del RE, manteniéndolos desactivados. Al producirse un estrés en el RE con la consiguiente acumulación de proteínas inmaduras, HSPA5 se libera de los efectores, aumentando la expresión de genes implicados en la producción de proteínas necesarias para la respuesta UPR", detalla Portillo.
EL MECANISMO DE LOXL2
Mediante experimentos llevados a cabo in vitro con diferentes modelos celulares, el nuevo estudio demuestra que LOXL2 se acumula en el RE de células tumorales agresivas y metastásicas, donde interacciona con HSPA5, "secuestrándola" y, en consecuencia, activando a los efectores de UPR.
En particular LOXL2 acumulada en RE activa la vía IRE1-XBP1, lo que a su vez promueve la expresión de una batería de genes (factores de TEM) necesarios para la inducción del proceso de TEM, responsable en definitiva de la adquisición de las características invasivas y metastásicas.
De acuerdo con los autores, la relevancia de estos hallazgos viene avalada por el hecho de que al bloquear la acción de LOXL2 en la inducción del proceso de TEM con un inhibidor específico de la vía IRE1-XBP1, se evita la adquisición de las características asociadas a las células tumorales más agresivas.
El estudio abre así nuevas perspectivas de tratamientos anti-metastásicos mediante el uso de inhibidores de vías de señalización activadas de manera anómala en las células tumorales por proteínas como LOXL2. "Indudablemente, son necesarios estudios adicionales para confirmar a corto-medio plazo la aplicación de estos resultados a pacientes neoplásicos", concluyen los autores.
Referencia bibliográfica:
Eva P. Cuevas, Pilar Eraso, María J. Mazón, Vanesa Santos, Gema Moreno-Bueno, Amparo Cano & Francisco Portillo. LOXL2 drives epithelial-mesenchymal transition via activation of IRE1-XBP1 signalling pathway. Scientific Reports. Doi: 10.1038/srep44988
