La desregulación simultánea de dos proteínas provoca que el ADN de las células se replique de forma excesiva
Este fenómeno puede provocar la 'malignización' celular pero también se podría utilizar para acabar con las células cancerígenas.
La re-replicación del ADN es un fenómeno que puede tener consecuencias devastadoras para las células. En células proliferantes, cuando alguna parte del genoma se duplica más de una vez, se produce lo que se conoce como 'inestabilidad genómica' (alteraciones en la estructura, composición y/o número de cromosomas) que da lugar a células aberrantes como las detectadas en muchos carcinomas. La cooperación de dos proteínas llamadas CDC6 y CDT1 es esencial para la duplicación normal del ADN pero su sobreexpresión provoca que el material genético se replique de forma excesiva. Un trabajo publicado en Cell Reports por el Grupo de Replicación del ADN del Centro Nacional de Investigadores Oncológicas (CNIO) describe por primera vez las fatales consecuencias de la re-replicación in vivo en mamíferos.
La estabilidad del genoma reside en gran parte en la precisión del proceso de replicación del ADN. La exposición a luz UV o a ciertos productos tóxicos hace aumentar los errores en la copia, que pueden provocar la muerte o la 'malignización' de la célula. Estudios epidemiológicos recientes señalan, por ejemplo, que dos tercios de las mutaciones cancerígenas ocurren a causa de errores en la replicación.
"A grandes rasgos, hay tres cosas que pueden ir mal en la replicación del genoma", explica Juan Méndez, jefe del Grupo de Replicación del ADN del CNIO y responsable del estudio. "Que haya demasiadas mutaciones, que la célula entre en replicación de forma prematura, sin estar preparada para hacerlo y, por último, que replique de más".
Para evitar estas situaciones existen mecanismos de control sobre todos los puntos críticos del proceso. Dos de estos eslabones cruciales son las proteínas CDC6 y CDT1, que se encargan de ensamblar la maquinaria 'replicativa' responsable de la copia de los 2 metros de ADN que contiene cada célula. Una vez acabado el proceso, estas proteínas son inhibidas bioquímicamente ya que en caso de mantenerse activas, podrían iniciar de nuevo el proceso de replicación, con graves consecuencias para la célula. En organismos unicelulares como la levadura, la re-replicación de ADN hace aumentar la frecuencia de amplificación génica, una alteración común en las células cancerosas.
UNA COMBINACIÓN LETAL
Méndez y su grupo han utilizado ratones modificados genéticamente para demostrar que cuando CDC6 y CDT1 se acumulan a niveles muy altos, se produce re-replicación de ADN en algunos tipos celulares, afectando a la funcionalidad de los tejidos. Los animales que sobreexpresan una u otra proteína no presentan problemas en la replicación pero aquellos con niveles excesivos de CDC6 y CDT1 no sobreviven más de dos semanas, afectados sobre todo por la pérdida de las células responsables de la regeneración del tejido gastrointestinal.
"Los estudios celulares anteriores apuntaban en la dirección de que la desregulación de CDT1 era suficiente para inducir re-replicación", explica Méndez. Sin embargo, "en los estudios in vivo hemos visto que la mayor parte de los tejidos necesitan la combinación de las dos proteínas". ¿Qué implicación tiene esto? "Las células cancerosas normalmente tienen un nivel basal de CDC6 muy alto –explica Méndez–, que se corresponde con su alta tasa de proliferación". Por tanto, en estas células sería relativamente sencillo inducir la re-replicación aumentando solamente los niveles de CDT1, que no afectaría a las células normales.
Eso es, precisamente, en lo que están trabajando ahora mismo Méndez y su grupo. Empleando fármacos para aumentar los niveles de esta proteína y ver si, a la luz de los resultados obtenidos hasta ahora, es posible inducir re-replicación letal en las células cancerígenas de forma selectiva y de ese modo provocar su eliminación del organismo.
En este trabajo han participado las unidades del CNIO de Microscopía Confocal, Ratones Transgénicos y Patología Comparada. La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad/EU-FEDER (BFU2013-49153-P, BFU2016-80402-R and CSD2007-00015).
Referencia bibliográfica:
In vivo DNA re-replication elicits lethal tissue displasias. Sergio Muñoz, Sabela Búa, Sara Rodríguez-Acebes, Diego Megías, Sagrario Ortega, Alba de Martino, Juan Méndez (Cell Reports 2017). DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.032
