A lo largo de la evolución el cerebro ha ido creciendo, aunque limitado por la caja ósea que le protege. Para poder seguir incrementando su tamaño, la corteza cerebral –la parte más evolucionada del cerebro, donde residen las funciones superiores– ha tenido que plegarse.
Por eso ahora contamos con una corteza cerebral de una superficie tres veces mayor a la que tendría si fuera lisa, lo que implica más espacio donde llevar a cabo funciones superiores como el pensamiento, la planificación, la percepción o las acciones. Sin embargo, el plegamiento de la corteza cerebral no se produce en todas las especies de mamíferos. Está limitado a los que poseen un cerebro voluminoso, como ballenas, delfines, perros, hurones y primates. Los ratones y ratas, por ejemplo, tienen un cerebro liso.
Estudiando las diferencias entre tipos de cerebros, investigadores del Instituto Max Plank de Neurobiología de Alemania y del Instituto de Neurociencias de Alicante, (IN, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández), han encontrado unas proteínas cruciales para dicho plegado del cerebro. Durante su desarrollo, las neuronas viajan desde el lugar donde nacen -en las cercanías de los ventrículos, situados en el interior del cerebro- hasta la zona más externa, la corteza, recorriendo grandes distancias.
En animales con cerebro liso, como los ratones, unas proteínas de adhesión de la superficie celular llamadas FLRT regulan esas migraciones neuronales, proporcionando adhesión entre las células nerviosas, que se alinean dando lugar a una superficie lisa. En comparación con el cerebro de los ratones, en el de los humanos y otros mamíferos, como los hurones, hay mucha menos cantidad de estas proteínas, por lo que los expertos pensaron que debían tener un papel importante en el proceso de plegado.
Para llevar a cabo este estudio, crearon un ratón con una doble mutación, en el que faltaban dos de estas proteínas FLTR (la 1 y la 3), y observaron que, en ausencia de ellas, se desarrollaba una corteza cerebral con surcos parecidos a los del cerebro humano.
"Hasta ahora esto solo se había logrado mediante manipulaciones puntuales, pero nunca en una cepa de animales mutantes. Esto es muy importante porque nos permite disponer, por fin, de una herramienta de trabajo muy robusta", explica Víctor Borrell, del IN, que ha liderado al equipo español. Este trabajo conjunto ha permitido descubrir "un nuevo mecanismo de formación de surcos en la corteza cerebral, relacionado con la migración de neuronas. Este mecanismo es completamente distinto al que hasta ahora se conocía para la formación de giros, relacionado con la proliferación celular", añade. "Esta novedad obliga a plantearse que los giros y surcos del cerebro se formarían mediante la combinación de múltiples mecanismos simultáneamente", aclara Borrell.
Los giros o circunvoluciones cerebrales son las elevaciones de la superficie del cerebro, mientras que los surcos son las hendiduras que separan las circunvoluciones. Además de la comprobación en hurones, los datos de transcriptómica en embriones humanos de este trabajo respaldan que sus resultados pueden ser extrapolables a nuestra especie. No obstante, aún se requieren más estudios. El laboratorio de Borrell está empezando a trabajar con organoides cerebrales humanos, que reproducen los primeros estadios del desarrollo de la corteza, para ver si logran inducir su plegamiento al manipular estos genes FLRT y otros genes candidato que ya han seleccionado.
Estos resultados proporcionan un punto de partida para otros estudios de plegamiento normal y patológico del cerebro. En los seres humanos, este plegamiento de la corteza empieza alrededor de la semana 20 de gestación y se completa cuando el niño tiene alrededor de un año y medio. Pero en ocasiones el plegamiento no se produce de forma correcta y da lugar a un grupo de enfermedades raras, denominadas lisencefalias, que cursan con malformaciones de la corteza cerebral causadas precisamente por un trastorno de la migración neuronal. Estas malformaciones van acompañadas de epilepsia, trastornos motores y retraso cognitivo.
"Aunque nos gusta pensar que este hallazgo podría corregir estas enfermedades, de momento nos ayuda a comprenderlas y, con ello, a encontrar nuevas posibles causas genéticas, para en último lugar hacer diagnóstico genético. En el 60-70% de los niños con malformaciones del neurodesarrollo se desconoce la causa genética que las produce", concluye el experto español.
El trabajo se ha publicado en la revista Cell.
