El receptor del factor de crecimiento linfoide interleuquina-7 (IL-7R) es esencial para la supervivencia y progresión de la leucemia linfoblástica aguda, lo que abre la puerta a una nueva terapia dirigida frente a este tipo de cáncer
La leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T) se origina por la aparición de mutaciones oncogénicas, como las mutaciones en NOTCH1, durante el desarrollo de las células progenitoras hematopoyéticas (HPC), lo que da lugar a la generación de células madre o iniciadoras de la leucemia (LIC). Las LIC son las células responsables del mantenimiento y la progresión tumoral, y suelen ser las células más resistentes a las terapias convencionales y las responsables de las recaídas en los pacientes. El trabajo demuestra que las LIC expresan en su membrana el receptor del factor de crecimiento linfoide IL-7 (IL-7R) y que la inhibición funcional de este receptor impide la expansión y mantenimiento de la LLA-T.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA), un tipo de cáncer que afecta principalmente a la población infantil, se origina por alteraciones tumorales en las células madre de los linfocitos T (LLA-T) o B (LLA-B). La supervivencia de los pacientes ha mejorado mucho en los últimos años gracias a tratamientos convencionales de quimioterapia. Sin embargo, un número aún elevado de pacientes sufre recaídas y presenta un mal pronóstico.
Los esfuerzos de la comunidad científica se centran actualmente en identificar las características de las células que han iniciado la leucemia o LICs (del inglés, Leukemia-Initiating Cells), responsables de las recaídas de los pacientes. El objetivo es poder atacarlas y eliminarlas de manera dirigida, sin afectar a las células sanas, con el fin de reducir los efectos adversos de la quimioterapia intensiva y evitar las recaídas.
Una de las características comunes de la LLA-T y LLA-B es que las células tumorales portan en su superficie una proteína que funciona como receptor de un factor de crecimiento, la interleuquina 7 (IL-7), necesario para los linfocitos T y B normales. Cuando este receptor (IL-7R) se une a la IL-7, envía señales al interior de la célula para promover su supervivencia y su división.
Ahora, un trabajo llevado a cabo por un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha descubierto que el IL-7R también tiene esta función en las células de la LLA, y que las señales inducidas por el IL-7R son indispensables para la expansión y progresión de la leucemia.
“Utilizando modelos preclínicos de ratones trasplantados con células LLA de los pacientes, hemos ensayado nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a bloquear las señales que induce el IL-7R, demostrando que, tras el bloqueo, las células leucémicas son incapaces de dividirse y la leucemia no es capaz de progresar en los ratones trasplantados”, explica la Dra. Mª Luisa Toribio, directora del equipo.
“Este efecto —agrega la investigadora— se debe a que el IL-7R es esencial para la supervivencia y expansión de las LICs, las células capaces de iniciar y generar la leucemia”.
El estudio profundiza en la función del IL-7R en la patogénesis de la enfermedad. En concreto, en los mecanismos que cooperan en la generación de la leucemia LLA-T.
El oncogén NOTCH1
El mismo equipo había descrito hace unos años que la activación del oncogén NOTCH1, que se encuentra mutado en más del 60% de los pacientes de LLA-T, induce la expresión y señalización descontrolada del IL-7R.
En este nuevo trabajo, el grupo de la Dra. Toribio demuestra que el IL-7R es esencial para la generación de las leucemias dependientes de NOTCH1, ya que el oncogén es incapaz de ejercer su efecto pro-tumoral en ausencia de IL-7R.
En resumen, estos hallazgos ponen el foco en el IL-7R como una nueva y prometedora diana de intervención terapéutica para el tratamiento de pacientes con LLA, especialmente de aquellos que no responden eficientemente a la quimioterapia y sufren recaídas.
“El uso de anticuerpos capaces de bloquear la actividad del IL-7R se vislumbra, por tanto, como una novedosa y potente estrategia inmunoterapéutica, que permitirá mejorar notablemente la calidad y esperanza de vida de estos pacientes”, concluyen los investigadores.
El trabajo fue financiado por la Agencia Estatal de Investigación/ European Regional Development Fund, European Union (SAF2016-75442-R), Fundación Asociación Española Contra el Cáncer (CICPF18030TORI), Fundación Uno Entre Cien Mil y Fundación Lair. El CBMSO recibe una ayuda institucional de la Fundación Ramón Areces y del Banco de Santander.
Referencia bibliográfica:
González-García S, Mosquera M, Fuentes P, Palumbo T, Escudero A, Pérez-Martínez A, Ramírez M, Corcoran AE and Toribio ML. “IL-7R is essential for leukemia-initiating cell activity and pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukemia”. Blood 2019: blood.2019000982; doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019000982
