"Ha sido sorprendente descubrir que no nacen neuronas en el cerebro adulto"

La semana pasada la revista Nature publicaba un artículo que pone en duda que en el cerebro humano adulto nazcan neuronas nuevas, una creencia ampliamente asumida en la comunidad científica derivada de estudios con ratones y algunos observaciones en humanos. El trabajo, con participación española, está liderado por Arturo Alvarez-Buylla de la Universidad de California en San Francisco, que en 2011 recibió el premio Príncipe de Asturias precisamente por identificar "los mecanismos fundamentales inherentes a la neurogénesis y las células gliales como progenitoras de nuevas neuronas".

En colaboración con José Manuel Fernández Verdugo, de la Universidad de Valencia, y Z. Yang, de la Universidad de Shanghai (China), el equipo liderado por Álvarez-Buylla obervó secciones delgadas del hipocampo de 37 donantes de diferentes edades que habían muerto por diversas causas. Y solo detectaron neuronas jóvenes en fetos y niños. La muestra de mayor edad en la que los investigadores todavía veían unas pocas neuronas jóvenes pertenecía a un niño de 13 años. "En la muestra de 18 años, simplemente no encontramos ninguna", destaca Álvarez-Buylla.

Gerd Kempermann, de la Universidad Técnica de Dresde en Alemania, y una autoridad en materia de neurogénsis humana, no ha tardado en reaccionar: "El hecho de que los científicos no vean nuevas neuronas no significa que no estén allí", aclaraba a la revista Nature.

Jonas Frisen, del Instituto Karolinska sueco, también ha reaccionado rápidamente y en tono airado. Frisen observó una gran cantidad de nuevas neuronas en el cerebro humano mediante el método del Carbono 14.

La polémica está servida. Una polémica, por cierto, que el doctor Alvárez-Buylla espera que sirva para hacer avanzar en la compresión de la neurogénesis humana, como ha explicado a "Cosas del Cerebro": "Simplemente estamos reportado lo que hemos visto y ha sido difícil publicarlo por la polémica que iba a suscitar y porque mucha gente pensaba que había neurogénesis robusta en el hipocampo humano. (...) Esta discusión es muy sana en Ciencia, porque cuando no se está de acuerdo en algo, es precisamente cuando se hacen avances".

De todo esto hemos hablado telefónicamente con el Doctor Álvarez-Buylla en una interesante entrevista.

¿Qué ha supuesto para usted comprobar que no hay neurogénesis en el cerebro adulto humano?

Ha sido una gran sorpresa. Desde hace muchos años nos preguntábamos qué sucede con la neurogénesis en el cerebro humano. Yo llevo trabando en los mecanismos de la neurogénesis en el cerebro adulto desde que era estudiante. Ya en el laboratorio del que fue mi maestro, Fernando Nottebhom, que descubrió la neurogénesis en el cerebro del canario adulto, nos preguntábamos si algo así podría pasar en el cerebro humano. En la Universidad de California en San Francisco, donde trabajo ahora, surgió la posibilidad de empezar a utilizar material humano. Ya habíamos publicado hace algunos años que en el bulbo olfatorio de humanos la neurogénesis acaba en la infancia. Hace un par de años encontramos neuronas nuevas en la parte frontal del cerebro humano, en niños pequeños de menos de seis meses, pero terminaba también en etapas infantiles tempranas y nos planteamos buscar neurogénesis en la región del cerebro que se había informado que ocurrían, en el giro dentado del hipocampo [una estructura relacionada con la memoria]. Visitando un laboratorio de un colega en China, me mostró unas muestras donde estaban muy bien teñidas las pocas neuronas nuevas que se producen en las paredes de los ventrículos, pero cuando nos fijamos en el giro dentado no había ni una sola neurona. Nos pusimos a trabajar en colaboración con el grupo de José Manuel Verdugo en Valencia y Yang en China, para recolectar muestras de cerebro para hacer este estudio. Ha sido en parte sorprendente para nosotros y sí pone en duda trabajos de otros investigadores que habían sugerido que había muchas neuronas nuevas generándose en el hipocampo humano.

¿Su trabajo refuerza lo que ha mantenido siempre el profesor Rakic, que en el cerebro adulto de primates no hay neurogénesis?

También estudiamos unos cuantos monos en los cuales podemos usar un trazador para poder seguir la formación de nuevas neuronas y, a diferencia de los humanos, encontramos que el sitio donde nacen las nuevas neuronas en etapas posnatales si está en monos, pero como en humanos decae muy rápidamente en el desarrollo posnatal. A los 7 años encontramos ya muy pocas, y a los 23, que el mono es ya viejo, veíamos muy, muy pocas neuronas jóvenes. Igual que en humanos, la neurogénesis decae muy rápidamente, pero sí que hay algunas neuronas jóvenes en el mono.

Pasco Rakic durante años ha sugerido que a medida que el cerebro se hace más complejo, integrar nuevas neuronas es más complicado porque esas nuevas neuronas pueden interferir con las memorias que se han creado previamente. No estoy seguro de que sea exactamente así, porque en muchas especies con cerebros muy complejos, como el de un canario, por ejemplo, hay claramente integración de nuevas neuronas sin pérdida de memorias. Estas neuronas en realidad hacen al cerebro más plástico en esta región.

También en roedores está claro por el trabajo de Fred Gage, que con el ejercicio aumenta la cantidad de neuronas y que estas nuevas neuronas probablemente no invalidan las memorias ya existentes, aunque esto no se sabe con seguridad.

Hay variabilidad entre especies, es cuestión de estudiar más especies. Es curioso que en especies como la ballena o el delfín hay también evidencia de que la neurogénesis se pierde en los adultos. Son especies que tienen hipocampos relativamente pequeños con respecto al tamaño del cerebro, como ocurre en nuestra especie. Estas especies, curiosamente pierden la capacidad del olfato, que en humanos también es mucho menor que en otras especies. Igual la neurogénesis en el hipocampo está relacionada con el procesamiento de olores, aunque esto es una especulación. Desconocemos por qué hay diferencias en neurogénesis entre las distintas especies.

Relacionado con los olores, ¿podría explicarlo un poco más?

Creo que puede haber alguna relación, pero en ciencia hay diferencia entre hipótesis, especulación y datos concretos. Y lo único cierto es que no encontramos evidencia de neuronas jóvenes, con las limitaciones de las técnicas actuales, en los cerebros adultos que hemos estudiado. La relación con el olfato es una especulación. Puede que la falta de neuronas nuevas en el hipocampo humano esté relacionada con el hecho de que para nosotros el olfato no es tan importante como para un ratón, un perro o una oveja. Pero puede haber otras muchas razones. También se puede perder la capacidad de formar neuronas nuevas por la longevidad, por los muchos años que vivimos, que a lo mejor es muy difícil mantener células progenitoras de las neuronas durante tanto tiempo. Otra posibilidad que hemos apuntado en otros trabajos es que el tamaño del cerebro humano es tan superior al de un roedor o a muchos primates incluso, que se hace muy difícil establecer una sola terminal que se mantenga activa durante toda la vida. Y a favor de esta hipótesis del tamaño, de nuevo está ejemplo del cerebro de un delfín o una ballena, donde tampoco se ha descrito neurogénesis, y son cerebros también muy grandes.

¿Los estudios con Carbono 14 de Jonas Frisen entrarían en conflicto con lo observado en esta investigación suya? Su colega ha hecho algunas declaraciones al diario El País, cuestionando sus resultados.

Este trabajo de Frisen sugiere que hay muchas neuronas nuevas en el cerebro a los 70 años. Y este es el único laboratorio que ha usado esta técnica para estudiar neurogénesis, una idea en principio interesante, pero que tiene muchos problemas y que no se ha estudiado a fondo o certificado por otros laboratorios. Se basa en el carbono 14 que hay en la atmósfera por las pruebas nucleares realizadas en los años 50 y que fue aumentando de forma progresiva hasta finales de los 60-70, que empezó a descender. Individuos que nacieron en distintas épocas con respecto a ese pico integraron diferente cantidad de carbono no solo en su ADN sino en sus proteínas y muchas estructuras celulares.

El grupo de Frisen aísla los núcleos de las neuronas y ven cuanto C14 hay en el ADN. Pero hay modificaciones del ADN que pueden dar lugar a integración de nuevo carbono y también puede haber contaminación de C14 por la forma en que se extrae el DNA o las células. No es una forma fácil [de determinar neurogénesis], es muy cara y no está totalmente validado que sea una forma fidedigna de estudiar el proceso de neurogénesis en el adulto.

En nuestro caso nosotros hemos utilizado técnicas bien establecidas, que tiene sus problemas, y lo discutimos en el trabajo, y encontramos señales positivas en un cerebro adulto. Pero al fijarnos en el hipocampo no encontramos señales de que haya neuronas jóvenes ahí. Las puede haber, puede ser muy raro, pero nuestro estudio sugiere que este proceso decae de forma muy importante en la infancia y niñez.

También estudiamos muestras de pacientes que sufren epilepsia y les quitan esa parte del cerebro [el hipocampo]. Los cirujanos nos dieron esa parte del cerebro, en este caso teníamos muy buena preservación del tejido porque fue fijado inmediatamente después de la operación. Buscamos, pero tampoco encontramos evidencia de que hubiera neuronas jóvenes. Con las limitaciones de nuestras técnicas simplemente estamos reportando lo que hemos visto. Y ha provocado esta discusión, que es muy sana en la ciencia, porque cuando no se está de acuerdo en algo, es precisamente cuando se hacen avances.

Frisen ha hecho un comentario que me parece totalmente acientífico, y al estilo de los comentarios que hace Trump aquí en Estados Unidos, de que la gran mayoría de la gente no se cree nuestros resultados, y esto no es así. Hemos tenido una gran cantidad de correos electrónicos de investigadores que dicen que han visto lo mismo. Y hay otro estudio en Australia que también ha encontrado que disminuye muchísimo la neurogénesis en las etapas infantiles y no existe y es rara en el adulto. Espero que la discusión no vaya a descender a alusiones generalistas y que se mantenga dentro del campo científico de discusión civilizada.

Según he podido saber, a sus colegas no les ha pillado del todo por sorpresa su trabajo, porque ya lo había adelantado usted en alguna conferencia. ¿Cómo lo han tomado quienes estaban convencidos de la neurogénesis en el cerebro adulto?

Como le decía, simplemente estamos reportado lo que hemos visto y ha sido difícil publicarlo por la polémica que iba a suscitar y porque mucha gente pensaba que había neurogénesis robusta en el hipocampo humano. He hablado con alguno de los que piensan que es así, que continúa la neurogénesis en la etapa adulta, y ellos plantean las limitaciones de nuestro trabajo. En cierta forma todos los trabajos científicos tienen limitaciones. En el trabajo de Fred Gage, de hace muchos años, donde utilizaba pacientes que habían recibido BrdU (bromodesoxiuridina), evidencia solo cinco pacientes y solo unas poquitas células, y algunas de ellas no estoy convencido de que correspondan a células marcadas. Sería muy interesante que este trabajo nuestro indujera otros estudios utilizando marcadores de este tipo en humanos o con otros marcadores u otras técnicas.

En principio creo que esto puede generar una discusión sana sobre si existe o no neurogénesis en adultos. Como ya comenté los trabajos del C14 tienen muchos posibles problemas de contaminación e interpretación. Incluso si uno se fija en el trabajo que publicó Frisen en PNAS, describen una gran cantidad de muestras de humanos las cuales son consistentes con la no generación de neuronas. Sin embargo, le dan más peso a aquellos en las cuales ven una desviación de la curva. Y de ahí deciden que continúa la neurogénesis en el humano. Pero son datos indirectos. Nosotros nos hemos fijado en la estructura anatómicamente, hemos buscado las neuronas nuevas usando muchas técnicas, incluida la microscopía electrónica, y no las encontramos. Si están ahí, la conclusión es que es muy raro el fenómeno [de la neurogénesis] y no es tan común como en otras especies.

Nos habíamos hecho a la idea de que hacer ejercicio era bueno para el cerebro porque estimulaba la formación de neuronas nuevas. Se han publicado varios artículos tanto en la prensa generalista como en Science y otras revistas científicas sobre la función de esas neuronas nuevas. ¿Qué lecciones podemos sacar de este nuevo hallazgo de su grupo, que sin duda dará qué hablar?

Las alusiones que hace la gente se basan en los trabajos científicos a partir de los cuales se generaliza. Por ejemplo, los trabajos del laboratorio de Fed Gage que habían encontrado que al poner a los ratones a correr aumenta el número de neuronas en el hipocampo, un fenómeno realmente interesante que ya sugería el trabajo de Nottebohm, en el que encontró que en aves en cautiverio la cantidad de neuronas nuevas era mucho menor que en libertad. La complejidad del medio ambiente parecía inducir un mayor número de neuronas jóvenes y nuevas en las partes del cerebro que se estudiaban en el laboratorio de Nottebohm. De ahí que en el laboratorio Gage, con animales en ambientes más complejos, encontraron mayor número de neuronas nuevas en hipocampo de roedores.

Y de ahí se especula que correr o tener un ambiente más estimulante aumenta la neurogénesis en el hipocampo humano. Yo estoy seguro que tanto correr como estar en un ambiente más estimulante es bueno para el cerebro, pero no había ninguna evidencia de que pasara igual en nuestro cerebro que en los roedores. La gente tiende a generalizar las observaciones. Pero yo creo que es importante basarse en lo que uno ve y observa, y otra vez, con las limitaciones de nuestras técnicas, no vemos esas neuronas jóvenes en el humano más allá de los 18 años.

¿Y ahora qué?

El proceso de cómo se genera una neurona, cómo nace, migra y se integra que hemos estudiado durante años es un proceso digno e interesante de seguir siendo estudiado pese a que no haya en humanos. Y esto por dos razones. Es un proceso básico que nos aporta sorpresas y nuevas informaciones sobre cómo nace la neurona. Nos proporciona información muy, muy básica tanto de la identidad de las células madre, como de los mecanismos de migración, como de plasticidad cerebral, y muchos laboratorios han hecho aportaciones superimportantes a esto. Más allá de la aportación al conocimiento general, este proceso nos puede informar de cómo inducirlo en el cerebro humano para repararlo. Aunque de forma endógena y natural no sucede en el cerebro humano, el hecho de que pueda suceder en un cerebro adulto de otras especies puede dar pautas muy importantes de cómo hacer para que suceda en el cerebro humano. Por ejemplo, es posible que se mantengan en un cerebro adulto humano células latentes no activas, células madre, que se activen con algún estímulo para generar neuronas. Si no es así, a lo mejor es posible poder trasplantar neuronitas jóvenes y hacer que se integren en circuitos que se han perdido por neurodegeneración.

¿Y cómo afecta a la plasticidad cerebral?

Esto también nos sugiere que la plasticidad a lo mejor no sucede como pensábamos, por el nacimiento de nuevas neuronas, sino por cambios de las conexiones sinápticas o de las estructuras de las neuronas que ya están ahí. Una de las cosas muy interesantes en humanos es que cuando se forma una nueva neurona en un niño, o en una placa en el laboratorio, este proceso tarda muchas semanas o meses, incluso años en madurar. Esto hace pensar que es posible que tengamos un reservorio en nuestro cerebro de neuronas jóvenes que maduran muy lentamente y puedan hacer cambios, de manera que no sea necesario integrar nuevas neuronas. Queda mucho por estudiar y espero que este estudio haga que más gente se interese en este problema y haya más estudios que nos terminen de aclarar qué es lo que pasa exactamente en el cerebro.

Me gustaría preguntarle también por otro trabajo suyo reciente, de febrero, con células madre neurales, publicado en Cell Stem Cell. ¿Podría explicar sus últimos resultados? que también han sido inesperados...

Es un estudio mucho más científico, porque el trabajo en humanos publicado en Nature es descriptivo. Ha llamado mucho la atención por la controversia, pero me atrevo a decir que este otro trabajo reciente es uno de los mejores del laboratorio. También lo hemos hecho en colaboración con José Manuel García Verdugo, con quien trabajamos desde hace muchos años. Y encontramos que las células madre no se mantienen por división asimétrica como pensábamos, generando una célula hija que se convierte a través de varias divisiones en neuronas y otra que se queda como célula madre. Este proceso, que se llama división asimétrica, mantendría la población de células madre durante toda la vida. Y sorprendentemente, encontramos que las células madre se dividen de forma simétrica, o sea que cuando generan neuronas, las dos hijas que se generan por la división de la célula madre se convierten en muchas neuronas que van al bulo olfatorio y se integran en sus circuitos. De forma que esa célula progenitora se acaba, porque todas sus hijas se han convertido en progenie.

Pero de vez en cuando estas células madre también se dividen asimétricamente y dan lugar a dos células que aparentemente también pueden funcionar como células madre, y esto es la forma de regenerar el sistema y mantenerlo activo por un cierto tiempo. Sin embargo, la proporción de células que se dividen de forma simétrica, consumiéndose para producir descendencia, es mucho más común que la regeneración, lo que implica un consumo de las células madre con el tiempo.

O sea, que no es un proceso dedicado a mantener de forma infinita la producción de nuevas neuronas, sino que las células se acaban cuando la edad del ratón avanza, y esto a lo mejor podría explicar por qué es difícil mantener neurogénesis en un animal tan longevo como el humano. A lo mejor se nos van acabando estas células madre en etapas infantiles y juveniles y en la edad adulta no quedan o son muy raras. Esto es un trabajo que más bien se refiere al mecanismo de división de las células madre y cómo generan neuronas en el adulto, que también arroja una sorpresa. Y es algo que se piensa no solo ocurre para el cerebro sino en las células madre de otros tejidos.

Aunque no es su área de trabajo, con lo que ha averiguado sobre el cerebro, ¿cree que conseguiremos vencer a enfermedades tan prevalentes como el Alzhéimer?

Quedan muchas cosas por descubrir. No tengo una esfera de cristal, pero en mi institución hay muchos laboratorios trabajando en Alzheimer desde punto de vista genético, celular, fisiológico... Y hay gente muy capaz trabajando en esto. Una vez que el cerebro ha degenerado y se han perdido muchas neuronas parece que es muy difícil volver a replicar lo que sucedió en el embrión y durante toda la vida del individuo para recrear esos circuitos, para recuperar la persona que se va perdiendo poco a poco en la enfermedad de Alzheimer.

Pero creo que todos los avances en cuanto a diagnósticos y causas pueden dar pautas importantes de cómo prevenir la progresión. En etapas tempranas sí que se podría tratar de estabilizar algunos de los circuitos perdidos. Y aquí el hipocampo juega un papel importante, porque lo que primero se pierde, en algunas formas de la enfermedad, son las neuronas de la memoria a corto plazo y algunas de las neuronas que empiezan a morir están precisamente en la zona del giro dentado. Algunas de estas neuronas son interneuronas gabaérgicas, o sea, inhibitorias. A lo mejor hay formas de restablecer esas células y en trabajos que hemos hecho con colegas del Gladston hemos mostrado que trasplante de interneuronas en estas regiones es posible estabilizar algunos de estos circuitos. Entonces, mi respuesta a esta pregunta es sí. Aunque es un reto enorme, porque hay tanto que aún no entendemos sobre el sistema nervioso, que estamos tratando de corregir algo que apenas empezamos a entender y es necesaria mucho más investigación y trabajo para avanzar en esto.