La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa para la que no existe cura y que provoca la muerte de los pacientes entre tres y cinco años después de su diagnóstico. Las mutaciones en el gen llamado C9orf72, que consisten en largas secuencias de nucleótidos expandidas y repetidas múltiples veces, se encuentran entre las causas genéticas conocidas con mayor prevalencia en el desarrollo de ELA. Sin embargo, aún no está claro cuáles son las causas que desencadenan la muerte de las neuronas cuando el gen C9orf72 está mutado.
El trabajo llevado a cabo en los laboratorios de los profesores Sherif El-Khamisy y Mimoun Azzouz de la Universidad de Sheffield (UK), demuestra cual podría ser el mecanismo de acción por el cual estas mutaciones provocan el daño celular y la neurodegeneración en buena parte de los de casos de ELA, así como en casos de demencia asociado a la edad, en los cuales C9orf72 también esta mutado.
Callum Walker y Saúl Herranz-Martín
Este estudio, realizado de manera complementaria en cultivos celulares in vitro y en animales de experimentación in vivo, ha demostrado que las mutaciones en C9orf72 aumentan la desestabilización del ADN estableciendo unas estructuras llamadas 'R-loops', que hace que el ADN sea más vulnerable a las roturas. En estas neuronas, la maquinaria intrínseca de reparación del ADN también se encuentra afectada, lo que impide que las células puedan reparar el daño causado en su ADN.
La acumulación de los 'R-loops' y el aumento de las roturas en el ADN conducen a la a la muerte de las neuronas o la neurodegeneración. Además, usando tejido post mortem procedente de pacientes con ELA, se ha demostrado que buena parte de las características vistas en células en cultivo y en animales de experimentación, se recapitulan también en humanos.
Este trabajo, publicado en la prestigiosa revista científica Nature Neuroscience y cuyos primeros autores conjuntos son Callum Walker, que llevó a cabo los experimentos in vitro y el análisis de tejido humano y Saúl Herranz-Martín, que se ocupó de la experimentación in vivo, también sugiere que el daño celular causado debido a las mutaciones en C9orf72 podría ser modulado usando diferentes drogas y técnicas genéticas que, actuando directamente en la maquinaria celular de reparación del ADN, podría ayudar a evitar la muerte celular. Es necesario más investigación pero estos descubrimientos podrían ofrecer nuevas ventanas terapéuticas para el tratamiento de la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.
Referencia bibliográfica:
C9orf72 expansion disrupts ATM-mediated chromosomal break repair. Callum Walker, Saul Herranz-Martin, Evangelia Karyka, Chunyan Liao, Katherine Lewis,Waheba Elsayed, Vera Lukashchuk, Shih-Chieh Chiang, Swagat Ray, Padraig J Mulcahy, Mateusz Jurga, Ioannis Tsagakis, Tommaso Iannitti, Jayanth Chandran, Ian Coldicott, Kurt J De Vos, Mohamed K Hassan, Adrian Higginbottom, Pamela J Shaw, Guillaume M Hautbergue, Mimoun Azzouz & Sherif F El-Khamisy. Nature Neuroscience (2017); DOI:10.1038/nn.4604
