Un premio a la reparación del ADN

Para entender la importancia de su descubrimiento hay que recordar que la información genética de nuestras células está contenida en largas moléculas de ADN, empaquetadas en forma de cromosomas. La célebre 'doble hélice' de ADN es una molécula relativamente frágil, que puede romperse o sufrir toda una gama de modificaciones químicas inducidas por la luz ultravioleta de origen solar, las radiaciones ionizantes, las sustancias contenidas en el humo del tabaco, e incluso los fármacos que se administran durante la quimioterapia. Además, en los últimos años se ha prestado mucha atención a otra causa de daño genético a la que resulta imposible escapar: cada vez que una célula se divide, sintetiza una copia exacta de su ADN para transmitir un genoma a cada una de las dos células hijas. Este proceso de copia también implica un alto riesgo de roturas o lesiones.

Por supuesto, las lesiones en el ADN resultan perjudiciales para cualquier organismo. Pueden hacer que un tipo de células deje de proliferar durante el desarrollo embrionario, causando una malformación congénita; pueden activar un oncogén y causar un tumor; pueden alterar la expresión génica e iniciar una enfermedad degenerativa. Incluso el envejecimiento 'natural' está asociado a la acumulación de lesiones genéticas.

Inmediatamente surgen preguntas: ¿cómo reaccionan las células ante estas agresiones? ¿por qué la luz solar no produce tumores con mayor frecuencia? ¿cómo es posible que una molécula de ADN compuesta por tres mil millones de nucleótidos (popularmente conocidos por las iniciales A, C, G, T) pueda copiarse una y otra vez sin que se acumulen los errores? La respuesta es relativamente sencilla: nuestras células resisten porque disponen de mecanismos para reparar el ADN dañado. Los investigadores premiados son los descubridores de tres modos distintos de reparación.

	Me gustaría resaltar el buen criterio de la Real Academia Sueca de Ciencias al reconocer la importancia de estas investigaciones acerca de procesos fundamentales de la vida

El Dr. Tomas Lindahl demostró a principios de los años 70 que el ADN es una molécula inestable, sometida a reacciones de oxidación, mutilación e hidrólisis que modifican su estructura e incrementan la frecuencia de mutaciones. Una de estas modificaciones afecta a las citosinas (las letras C en la secuencia de ADN), que se convierten en uracilos tras una reacción de desaminación. Lindahl postuló la existencia de moléculas encargadas de reparar esa modificación, y consiguió identificar la primera de ellas, llamada uracil-DNA-glicosilasa. Esta molécula pertenece a una familia de proteínas que reparan el ADN por una vía conocida como 'reparación por escisión de bases' (BER). Lindahl se convirtió en un experto en fragilidad del ADN, y anticipándose al estreno de la película Jurassic Park, en 1993 argumentó en un artículo en Nature que ningún ADN de más de 100,000 años de antigüedad podría haberse preservado en buenas condiciones.

El Dr. Aziz Sancar hizo descubrimientos muy notables en los primeros pasos de su carrera: como estudiante de doctorado en el laboratorio de C. Stanley Rupert (Dallas, EE.UU), identificó una proteína llamada fotoliasa, que repara en bacterias el ADN dañado por radiación ultravioleta. A continuación, trabajando con W. Dean Rupp en la Universidad de Yale, Sancar descubrió otras proteínas que reparan el ADN dañado por luz UV mediante otra vía conocida como 'reparación por escisión de nucleótidos' (NER), que existe tanto en bacterias como en células humanas. Hoy sabemos que la inactivación de las proteínas NER humanas causa Xeroderma pigmentoso, una enfermedad en la que aumenta drásticamente la frecuencia de cáncer de piel. Ya como investigador independiente en la Universidad de North Carolina, Sancar continuó su brillante carrera volviendo al estudio de la fotoliasa bacteriana, cuyos homólogos humanos participan en los ritmos circadianos.

Por su parte, el Dr. Paul Modrich investigó los errores cometidos durante el proceso de copiado del ADN. Las enzimas especializadas en este proceso, llamadas ADN polimerasas, utilizan las cadenas de la doble hélice como molde para sintetizar copias idénticas al original, pero ocasionalmente utilizan nucleótidos erróneos. Cuando la secuencia de ADN en las dos cadenas resultantes no es complementaria, se genera una estructura aberrante que puede dar lugar a una rotura o una mutación. La mayor dificultad para reparar este tipo de daño es distinguir la secuencia original de la secuencia alterada. En los años 80, Modrich y sus colaboradores en la Universidad de Duke (EE.UU.) demostraron experimentalmente que el truco para distinguir el original de la copia consiste en reconocer el estado de metilación de cada cadena (la original está metilada, mientras que la copia se mantiene sin metilar durante un tiempo). En un trabajo bioquímico ejemplar, el equipo de Modrich fue capaz de purificar todos los enzimas que participan en esta nueva vía, llamada 'reparación de apareamientos erróneos' (traducción del inglés mismatch repair, MMR) y reproducir la reacción de reparación in vitro.

Me gustaría resaltar el buen criterio de la Real Academia Sueca de Ciencias al reconocer la importancia de estas investigaciones acerca de procesos fundamentales de la vida: esta es la auténtica ciencia, la única que luego puede ser 'trasladada' eficazmente a la práctica clínica o a la industria biotecnológica.

Ante contribuciones científicas de este nivel, lo habitual es sentir admiración, respeto y también algo de curiosidad: ¿de dónde proceden las buenas ideas? Es un misterio, pero al menos algunos científicos parecen aplicar un método sencillo y ecológico. Hace algunos años, dos científicos españoles fueron a visitar Down House, la residencia del naturalista Charles Darwin, y se encontraron a Tomas Lindahl paseando por los jardines. Al saludarlo, Lindahl les comentó con sencillez que le gustaba "venir a pasear por los mismos senderos por los que lo hacía Darwin, en busca de inspiración".