El cáncer de mama continúa siendo hoy un problema de salud pública de primer orden, ya que se calcula que se diagnosticarán cerca de 20.000 nuevos casos en España en el año 2011. Afortunadamente, esta enfermedad cada vez tiene mejor pronóstico.
Actualmente, cerca del 75% de las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama en España están vivas y libres de enfermedad a los 5 años. Esta cifra supone un incremento absoluto de la tasa de curaciones de cerca del 15% respecto a los años 70. Aun más importante, se considera fundadamente que la mejoría del pronóstico continuará en los próximos años. Se reconoce unánimemente que este avance se ha debido por igual a dos factores: el diagnóstico más precoz (en gran parte debido a las campañas de cribado con mamografías de la población femenina sana) y la aparición de tratamientos médicos más eficaces (quimioterapia, hormonoterapia, agentes biológicos), basados en los nuevos conocimientos sobre la biología de la enfermedad.
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El Proyecto Genoma Humano, establecido en 1990, tuvo por finalidad realizar la secuenciación del genoma humano y fue completado en 2003. Un objetivo adicional de este proyecto fue generar sets completos de clones de DNA complementario (cDNA) para los cerca de 25.000 genes humanos. El desarrollo de microarrays de cDNA, que permiten el análisis simultáneo de miles de genes, y otras modernas tecnologías, nos ha permitido entrar en una nueva era del conocimiento del cáncer de mama. El primer fruto de estos nuevos conocimientos es el establecimiento de una nueva taxonomía molecular del cáncer de mama. Hasta ahora, el cáncer de mama se consideraba una enfermedad única, en la que las decisiones terapéuticas se basaban fundamentalmente en el estado de extensión del cáncer (TNM, número de ganglios). Mediante microarrays de cDNA que incluían cerca de 8.000 genes humanos y con análisis no supervisado (sin conocimiento clínico de los objetivos clínicos), Perou, Sorlie et al. identificaron por primera vez en la década de los 90 diversos subtipos de tumores con diferentes patrones de expresión génica (subtipos intrínsecos), basados en agrupaciones ("clusters") de genes[1]. Estos autores clasificaron los cánceres de mama en varios subtipos génicos, que incluyen HER-2-enriched, basal-like, y luminal A y B. Los tumores luminales son los más comunes y tienen una expresión génica que es una reminiscencia del componente luminal del tejido mamario sano, con expresión del gen del receptor estrogénico (RE) y genes asociados (LIV1 y ciclina D1) y citoqueratinas 8/18. |
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![Botticelli. Las tres Gracias]( "Botticelli. Las tres Gracias")
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Las mutaciones de p53 son raras en estos tumores (menos del 20%). El subtipo luminal A expresa con mayor intensidad los genes del cluster de RE, mientras que el subtipo luminal B tiene una expresión sólo moderada de esos genes y es, por tanto, menos hormonosensible. El subtipo luminal A tiene mejor pronóstico que el B. Por ello, la asunción de que todos los tumores ER+ pertenecen a un grupo homogéneo no es ya sostenible. El subtipo her2-enriched suele asociarse con otros marcadores de mal pronóstico, incluyendo alteraciones de otros genes del amplicón 17q21 (como toposiomerasa II alfa), GATA4, genes de angiogénesis y proteolisis.
El subtipo basal, también conocido como triple negativo, se caracteriza por la falta de expresión de RE y genes relacionados, de receptores de progestágenos (RP), y de HER-2, a la vez que sobreexpresa citoqueratinas 5/6 y 17, EGFR y genes asociados a la proliferación. Muchos tumores basales tienen mutaciones de p53, lo que explicaría la mala respuesta a la quimioterapia de cerca de la mitad de estos tumores.
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| El desarrollo de microarrays de cDNA, que permiten el análisis simultáneo de miles de genes, y otras modernas tecnologías, nos ha permitido entrar en una nueva era del conocimiento del cáncer de mama |
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El perfil de expresión genética aporta también información pronóstica relevante en el cáncer de mama. El Netherlands Cancer Institute ha realizado extensos trabajos sobre la expresión génica del cáncer de mama utilizando también microarrays de cDNA. Utilizando una clasificación supervisada, los investigadores holandeses definieron un clasificador génico, consistente en 70 genes, que predecía la recaída precoz en mujeres tratadas sólo con cirugía[2]. Estos investigadores clasificaron los tumores en dos subgrupos denominados "poor-prognosis signature" (firma de mal pronóstico) y "good-prognosis signature" (firma de buen pronóstico). Un estudio de regresión multivariable de Cox demostró que el perfil génico era el más sólido factor predictivo de recurrencia. Existen otros clasificadores genómicos del cáncer de mama, cuya utilidad pronóstica ha sido comparada por Fan y cols[3]. Los subtipos intrínsecos de Perou, la plataforma de 70 genes del grupo holandés, el modelo de respuesta cicatrizal, y el Recurrence Score del National Surgical Adjuvant Breast and Colorectal Cancer Program nortamericano (NSABP) fueron muy concordantes en su capacidad de predecir el riesgo de recurrencia, mientras que otro modelo, el cociente de dos genes (homeobox-13/receptor de interleukina 17-beta) no lo fue. Este estudio es particularmente relevante teniendo en cuenta que dos de los modelos (el Recurrence Store del NSABP-Oncotype Dx®- y el de los 70 genes holandés-Mammaprint®) han sido ya introducidos en la clínica, mientras que el modelo de subtipos intrínsecos de Perou lo será próximamente.
El perfil genético también se ha mostrado útil en la predicción de la respuesta a hormonoterapia y quimioterapia. Investigadores holandeses han identificado un perfil de 44 genes que es capaz de predecir la respuesta al tamoxifeno en enfermas con CM metastático. El valor predictivo de este perfil génico fue superior al de los factores predictivos clásicos[4]. Paik et al, del NSABP[5], definieron una escala de recurrencia (Recurrence Score) basada en una plataforma de 21 genes (16 relacionados con el cáncer y 5 controles, Oncotype Dx Assay®). Las pacientes fueron clasificadas en bajo riesgo (51% del total), riesgo intermedio (22%) y alto riesgo (27%). Las tasas de recurrencia a 10 años de esos tres grupos fueron de 6,8%, 14,3% y 30,5%, respectivamente. Este clasificador genético no fue solamente pronóstico, sino que es capaz de seleccionar a las enfermas que tienen una excelente evolución con hormonoterapia aislada (el grupo de bajo riesgo) y las que se benefician de la quimioterapia adyuvante (esencialmente el grupo de alto riesgo). Asimismo, investigadores del MD Anderson Cancer Center y de la Universidad de North Carolina analizaron la relación entre el subtipo intrínseco y la respuesta a la quimioterapia prequirúrgica en cáncer de mama[6]. La mayor tasa de regresión total del tumor se encontró en los subtipos basal-like y her2-enriched (45%) mientras que los subtipos luminales solo tuvieron una tasa de regresión del 6%.
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| A medida que sabemos más sobre la biología y el tratamiento del cáncer de mama, surgen nuevos interrogantes que sólo podrán ser contestados mediante nuevos estudios clínicos |
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Los estudios genómicos han permitido asimismo identificar dianas terapéuticas muy relevantes en el cáncer de mama. La terapia dirigida contra los tumores con alteraciones del gen HER2/neu (anticuerpos monoclonales y pequeñas moléculas inhibidoras de tirosina-quinasa) son ya una realidad y han cambiado el ominoso pronóstico que tenían las pacientes cuyos tumores presentaban esta alteración. En los tumores basales, se ha identificado la importancia del gen y de la proteína PARP-1, implicada en la reparación del DNA, por lo que inhibidores de la misma están ya en avanzado estado de desarrollo y próximos a incorporarse al arsenal terapéutico del cáncer de mama. Otros fármacos, como los agentes antiangiogénicos, están asimismo destinados a jugar un relevante papel en el tratamiento de la enfermedad.
Finalmente, la genómica ha permitido identificar mutaciones germinales en los genes BRCA-1, BRCA-2, y CHECK-2 responsables de una buena parte de los cánceres de mama hereditarios (aproximadamente, un 8% del total). Las desafortunadas portadoras de estas mutaciones pueden ahora, al menos, reconocer su riesgo de padecer cáncer de mama (y ovario) y adoptar ciertas medidas (vigilancia estrecha o cirugía de reducción de riesgo) que mejoran claramente su pronóstico vital[7].
Pese a estos avances, queda todavía mucho por hacer para que todos (especialmente las mujeres afectadas por la enfermedad) nos podamos sentir satisfechos. Para continuar avanzando en el control del cáncer de mama se necesita mejorar la implementación de las campañas de cribado con mamografías, logrando que un porcentaje superior de mujeres participe en las mismas. Los avances en el tratamiento médico, el segundo pilar en el que se sustenta el aumento de la tasa de curaciones, han sido posibles gracias a la investigación clínica en pacientes que padecen la enfermedad. A medida que sabemos más sobre la biología y el tratamiento del cáncer de mama, surgen nuevos interrogantes que sólo podrán ser contestados mediante nuevos estudios clínicos. El objetivo actual del tratamiento del cáncer de mama ha experimentado un relevante giro en los últimos años. No debemos centrar nuestra atención exclusivamente en aumentar la tasa de curaciones, sino que debemos pensar también muy seriamente en la rehabilitación total de las pacientes. Actualmente resulta poco aceptable que para curar una enfermedad (el cáncer de mama) generemos otras inducidas por el tratamiento o produzcamos graves trastornos en la imagen corporal de la mujer. La amputación de la mama y la limpieza de los ganglios axilares no son necesarios actualmente en la mayoría de los casos; la técnica del ganglio centinela puede evitar el edema crónico del brazo, y los trastornos dolorosos y funcionales de la articulación del hombro, mientras que la cirugía conservadora de la mama reduce los cambios en la imagen corporal asociados al tratamiento de la enfermedad. Algunos tratamientos médicos de probada eficacia pueden generar varios años después problemas cardíacos e incluso inducir leucemias en un porcentaje pequeño pero real de pacientes, por lo que se están buscando (y encontrando) alternativas similarmente eficaces y menos tóxicas. Por ello, es fundamental la individualización del tratamiento médico para lo que contamos con la inestimable ayuda de la genómica, como comentamos anteriormente.
Finalmente, se están abriendo paso nuevas posibilidades de prevención de la enfermedad. Resulta muy difícil modificar el estilo de vida que condiciona un aumento de la prevalencia del cáncer de mama (edad tardía del primer embarazo, nuliparidad o bajo número de hijos, lactancia materna), pero si ha podido actuarse sobre otro de los factores causales relevantes: la terapia hormonal sustitutiva utilizada para tratar los síntomas de la menopausia. El descenso del uso de esta terapia se ha traducido en una reducción notable de la prevalencia del cáncer de mama en los países en los que era usada regularmente. La quimioprofilaxis de la enfermedad, cuya eficacia se había demostrado anteriormente con el antiestrógeno tamoxifeno, podría llegar a ser una práctica usual en mujeres de riesgo si se demuestra que los nuevos agentes antihormonales (inhibidores de la aromatasa), que presentan un perfil toxicológico mucho más favorable que el tamoxifeno, son igualmente eficaces.
[1] Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406:747-752, 2000.[2]van de Vljver M, He YD, van 't Veer L et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 347:1999-2009,2002.[3] Fan C, Oh DS, Wessels L et al. Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer. N Engl J Med 355:560-569, 2006.[4] Jansen MP, Foekens JA, van Staveren IL et al. Molecular Classification of Tamoxifen-Resistant Breast Carcinomas by Gene Expression Profiling. J Clin Oncol 23:732-740,2005.[5] Paik S, Shak S, Tang G et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated node-negative breast cancer. N Engl J Med 351:2817-2826,2004.[6] Rouzier R, Rajan R, Wagner P et al. Microtubule-associated protein tau: A marker of paclitaxel sensitivity in breast cancer. PNAS 102:8315-8320,2005.[7] Lynch HT, Snyder CL, Lynch JF et al. Hereditary Breast-Ovarian Cancer at the Bedside: Role of the Medical Oncologist. J Clin Oncol 21:740-753, 2003. 
