"Han logrado controlar la evolución y usarla con fines que aportan grandes beneficios a la humanidad", con esta afirmación tan impactante justifica la Real Academia de las Ciencias de Suecia la concesión del Premio Nobel de Química a Frances H Arnold (California Institute of Technology, Pasadena, Estados Unidos), George P. Smith (Missouri University, Columbia, Estados Unidos) y Sir Gregory P. Winter (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, Reino Unido).
El Premio reconoce sus aportaciones para el desarrollo de proteínas con nuevas y optimizadas propiedades que son actualmente utilizadas en múltiples campos, abarcando desde la elaboración de biocombustibles más limpios hasta fármacos específicos frente a diferentes enfermedades. Para ello, han aplicado los principios de la evolución, cambio genético y selección, descritos por Charles Darwin, y los han adaptado a su uso en un laboratorio.
Desde la aparición de los primeros seres vivos hace miles de millones de años, su capacidad de adaptación al entorno ha permitido que prácticamente no haya un ambiente o nicho ecológico que no haya sido colonizado por una o más especies. Mediante un proceso dinámico, continuo y lento, de cambios producidos al azar y la posterior selección de estos cambios por la presión ambiental, los seres vivos han sido capaces de adaptarse, lo que ha supuesto la aparición de una gran diversidad de especies como producto de su evolución. Este proceso, que todos conocemos como "selección natural" o "evolución natural" de los organismos o seres vivos, sólo es posible porque nuestras moléculas responsables de llevar a cabo las diferentes funciones celulares, las proteínas, han ido modificando sus funciones y propiedades. Este mecanismo de evolución molecular, es necesario para resolver todo una serie de problemas de diferente naturaleza, incluyendo problemas químicos. Así, los cambios producidos en el DNA, mediante procesos de mutación o recombinación, se trasladan a cambios en la estructura y/o función de proteínas, responsables de las funciones celulares y fisiológicas. Aquellos cambios que proporcionan una ventaja adaptativa se seleccionarán en función de la presión selectiva del entorno.
Al igual que podemos reconstruir la historia de la humanidad o de una familia mediante un árbol genealógico y conocer cómo eran nuestros antepasados, podemos estudiar cómo ha evolucionado una familia de proteínas a partir de un ancestro común y ver las diferencias estructurales y funcionales que presentan en los diferentes seres vivos dónde aparecen. Puede sorprender descubrir que en algunos casos, una proteína que desempeña la misma función en diferentes especies, tenga la misma estructura molecular y sin embargo de su secuencia de aminoácidos sólo mantenga unos pocos invariables; mientras que en otras familias de proteínas, pequeños cambios en la secuencia implican propiedades diferentes. Sin embargo, esa diversidad molecular explica y justifica la diversidad y evolución de los seres vivos.
La gran aportación de los tres galardonados es que, a partir de los principios de la evolución -mutación y selección- utilizando diferentes metodologías han logrado poner las bases para poder dirigir y acelerar la evolución
Considerando estos aspectos, ¿se puede "domar o controlar" la evolución para usarla en nuestro beneficio? De acuerdo con la concesión de los Premios Nobel, parece que la respuesta es sí. A pequeña escala, a nivel molecular, para resolver problemas concretos, pero sí. La gran aportación de los tres galardonados con el Premio Nobel, es que, a partir de los principios de la evolución -mutación y selección- utilizando diferentes metodologías han logrado poner las bases para poder dirigir y acelerar la evolución. En palabras de la Real Academia de las Ciencias de Suecia, "el premio de este año supone una revolución basada en la evolución".
Frances H. Arnold, una de las galardonadas, desarrolló un método de evolución dirigida de enzimas que hoy en día ya ha permitido obtener nuevos y mejores biocatalizadores. A partir de sus primeros trabajos con la enzima subtilisina, diseñó un método que permitía la obtención y selección de variantes optimizadas de diferentes enzimas, con nuevas o mejoradas funciones. Este método, consta de varias etapas: Introducción de mutaciones aleatorias en el gen (o cDNA) que codifica la proteína de interés; posterior clonación en bacterias de la batería de genes mutados obtenidos para su expresión y obtención de las diferentes variantes de enzimas; y finalmente la selección de aquellas enzimas que presentan la característica buscada mediante la realización de ensayos específicos con ligandos inmovilizados. A partir de estas enzimas seleccionadas pueden realizarse nuevos ciclos de mutación-selección para continuar con la optimización de las propiedades funcionales de la enzima de interés. De este modo, y en un periodo de tiempo muy corto, se obtienen "librerías" con miles de variantes para un mismo gen, que son seleccionadas de forma dirigida en función de la característica buscada en la enzima.
Gracias a este método, no sólo se han obtenido enzimas que han visto mejorada su estabilidad, afinidad o actividad como catalizadores o detergentes aplicadas en diferentes procesos; sino que se puede "redirigir" su especificidad para que puedan catalizar nuevas reacciones, claves en procesos industriales bio-sostenibles, que no habían surgido durante su evolución "natural".
Con la misma idea de dirigir la evolución de proteínas, George P. Smith desarrolló una metodología diferente, basada en bacteriófagos, virus que infectan bacterias. Esta técnica conocida como Phage display" permite la presentación en la superficie de estos bacteriófagos de péptidos y proteínas de interés, convirtiéndolos en "máquinas productoras de proteínas". Para ello, se inserta el DNA de interés en el gen codificante de una de las proteínas de la cápside del virus, de modo que cuando se expresa dicho gen, el virus expone en su superficie nuestro péptido o proteína de interés. De este modo, pueden obtenerse librerías de fagos que expresan millones de variantes de estos péptidos o proteínas, que serán seleccionados en función de sus propiedades de unión a otras proteínas o ligandos. Esta técnica, fue empleada para el estudio de uniones proteína-proteína y para la identificación de ligandos de interés biomédico.
En este sentido, Sir Gregory P. Winter aplicó este método a la evolución dirigida de anticuerpos con usos terapéuticos. A partir de librerías de fagos que expresan el DNA codificante de diferentes variantes y fragmentos de anticuerpos, y mediante ciclos de mutación-selección, se han obtenido anticuerpos con funciones y propiedades optimizadas, incluyendo la obtención de anticuerpos humanizados, que solventan los problemas de rechazo inmunológico en su uso terapéutico. Así, aplicando la técnica de Phage display se obtuvo el adalimumab, el primer anticuerpo humanizado aprobado en 2002 para su uso como terapia frente a la artritis reumatoide y otras enfermedades.
En resumen, gracias a las aportaciones de los galardonados con el Premio Nobel de Química de este año, disponemos de las herramientas necesarias para poder acelerar y dirigir la evolución de enzimas o anticuerpos, para la producción de nuevos materiales y biocarburantes, o para el desarrollo de nuevas terapias innovadoras frente a diferentes enfermedades. De este modo, frente a los miles de millones de años necesarios para que se lleve a cabo la selección natural de una mutación en una proteína, que pueda suponer una ventaja evolutiva; la revolución de la evolución dirigida de enzimas o anticuerpos no sólo permite acelerar este proceso a un periodo de semanas o meses, sino que permite en un laboratorio dirigir la selección, entre millones de variantes de proteínas obtenidas, de aquella que posee la característica o propiedad deseada.
En mi opinión, su trabajo abre un abanico infinito de posibilidades en la obtención de nuevas proteínas con funciones que hasta ahora sólo estaban en nuestra imaginación. Si bien no podemos olvidar, como dijo Frances Arnold en una conferencia en 2014, que "la naturaleza es el ingeniero más brillante de todos los tiempos".
