Premio Nobel de Fisiología o Medicina: Autofagia y reciclaje celular

El término autofagia deriva del griego 'auto' (a sí mismo) y 'phagia' (comer), es decir, 'comerse a sí mismo'. La autofagia comienza cuando el material intracelular que va a ser degradado es englobado por una doble membrana que crece hasta cerrarse por completo para formar un orgánulo llamado autofagosoma. Estos autofagosomas son, por lo tanto, bolsas donde la célula 'coloca' el material que la célula quiere eliminar y reciclar. El proceso continua con la fusión de los autofagosomas con el lisosoma, otra bolsa que contiene las enzimas que van degradar el material celular. Por último, los productos finales de esta degradación, como los aminoácidos, los ácidos grasos, los azúcares y los nucleótidos, salen al citoplasma, a través de transportadores que están en la membrana del lisosoma, donde pueden ser ya reciclados y reutilizados en nuevos procesos celulares. La autofagia es una respuesta esencial frente al ayuno nutricional, y permite la supervivencia celular en situaciones de estrés.

La autofagia se conocía ya desde los años 60 cuando Christian de Duve, también galardonado con el Premio Nobel en 1974 por descubrir los lisosomas, observó que las células poseían también otros organelos (bolsas) cuyo interior se asemejaba mucho al citoplasma celular. Por ello, los denominó autofagosomas y, al proceso, autofagia; en contraposición a la heterofagia, ya que la autofagia degrada los propios componentes celulares 'auto' y no material ajeno a la célula o 'hetero'. Durante los siguientes años se observó que la autofagia se induce por el ayuno de nutrientes; en especial de aminoácidos, y se utiliza para romper los componentes celulares tanto en tejidos animales como el hígado o en las hojas de las plantas.

	Las investigaciones de este científico en la levadura Saccharomyces cerevisiae permitieron descubrir los genes que regulan este proceso esencial para el correcto funcionamiento celular

El avance crucial para el campo que ha llevado a cabo el Prof. Oshumi y por el cual ha sido galardonado con el Premio Nobel, consistió en buscar una estrategia para poder observar los autofagosomas en levaduras -el organismo modelo con el que él trabajaba- e identificar los genes que regulaban el proceso. Las levaduras son células eucariotas que poseen un solo lisosoma, que se denomina vacuola, en el que residen las enzimas degradativas de las células. En las levaduras es relativamente fácil generar mutantes y el laboratorio del Prof. Oshumi había generado mutantes de algunas de estas proteínas de Saccharomyces cerevisiae. Cuando las células con proteínas mutantes ayunaban, Oshumi observó que acumulaban los autofagosomas dentro de la vacuola. Los estudios con microscopía electrónica le permitieron determinar que esos autofagosomas contenían organelos celulares, así como porciones del citoplasma. El Prof. Oshumi disponía ahora de nuevas herramientas que permitían 'ver' los autofagosomas y estudiar el proceso a nivel bioquímico, manipulando la levadura para obtener nuevos mutantes en los que ya no se pudiesen observar la acumulación de estos autofagosomas. Estos experimentos permitieron encontrar los primeros 15 genes que regulaban el proceso de autofagia a los que denominaron genes apg de: autophagy.

Todos estos mutantes compartían las mismas alteraciones, no formaban autofagosomas y tenían deficiencias en la degradación de proteínas en situaciones de ayuno, que conducían a la muerte si se prolongaba, además de otras deficiencias importantes en funciones básicas. Estos datos permitieron concluir que la autofagia era una importante respuesta para degradar componentes celulares y mantener la viabilidad en situaciones de privación de nutrientes. En la actualidad estos genes han cambiado de nombre y se llaman genes Atg seguido de un número. Los quince primeros Atgs son los mismos 15 genes Apgs que descubrió Yoshinori Oshumi. Trabajos posteriores de su laboratorio permitieron afinar los métodos de estudio del proceso de autofagia y así como entender el mecanismo molecular de la formación del autofagosoma. Por otro lado, al haber identificado los genes reguladores del proceso fue posible demostrar la existencia de homólogos de estos genes en otras especies como el gusano, las plantas y el hombre.

No suele ser común que este galardón recaiga en una sola persona. En este caso en concreto los trabajos del profesor Oshumi permitieron descubrir los mecanismos reguladores de este proceso, abriendo la 'era molecular de la autofagia'. Otros laboratorios posteriormente ampliaron la lista de genes Atg y que hoy ya llega a la treintena. Por otro lado, tanto el trabajo de su laboratorio como un poco más tarde el de sus discípulos, generaron numerosas herramientas esenciales para poder estudiar la autofagia en otros sistemas. Estos métodos, que ellos compartieron generosamente con el resto de la comunidad científica, han permitido grandes avances en el campo de la autofagia en los últimos años. Creemos que este galardón premia la constancia y trabajo del Prof. Oshumi y el de la comunidad japonesa que trabaja en autofagia.

Hoy en día sabemos de la importancia vital de la autofagia en la fisiología de todos los eucariotas. Gracias a conocer los reguladores moleculares se ha podido manipular el proceso de autofagia y observar las consecuencias para el funcionamiento de las células en los diferentes tejidos. Estos estudios han demostrado por ejemplo, que es esencial mantener un nivel de autofagia para mantener las neuronas limpias, ya que en animales donde se inhibe la autofagia en las neuronas, éstas acumulan 'basura celular', lo que tiene importantes consecuencias para el funcionamiento de las mismas. Alteraciones del proceso de autofagia se han observado en numerosas patologías como la diabetes, el cáncer y las enfermedades infecciosas. Entender mejor este proceso es esencial para intentar buscar nuevas terapias para tratar las enfermedades humanas.