El páncreas artificial: la solución tecnológica de la diabetes<br>tipo 1

1. LA DIABETES TIPO 1

El tratamiento de la DM1 es posible gracias al descubrimiento de la insulina y su purificación en 1921, permitiendo el reemplazo de insulina de forma exógena tratando de emular al páncreas. Desde que en 1993 el estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)[2] demostrara la relación entre la hiperglucemia y el riesgo de complicaciones crónicas microvasculares en DM1 (como la retinopatía, nefropatía y neuropatía), así como el beneficio del buen control glucémico (medido mediante los niveles de hemoglobina glicada A1c), la normoglucemia se ha convertido en el objetivo de control en DM1. En la actualidad, el paciente es sometido a una terapia intensiva de insulina, bien mediante inyecciones diarias múltiples o la infusión continua mediante bombas de insulina. Sin embargo, la terapia intensiva de insulina tiene como contrapartida el incremento de episodios de hipoglucemia[3], que puede tener consecuencias graves como por ejemplo el coma diabético.

Páncreas. Thinkstock/GettyImages

2. ¿QUÉ ES EL PÁNCREAS ARTIFICIAL?

El "páncreas artificial" es el nombre común dado al control automático de la infusión de insulina, aunque algunos autores prefieren denominarlo "célula beta artificial", dado que las funciones del páncreas son mucho más que secretar insulina. El páncreas artificial combina^[4] :

• un monitor continuo de glucosa, que mide la glucemia del paciente cada varios minutos,
  
  
• un algoritmo de control que decide cual es la mejor infusión de insulina en ese momento a partir de la glucemia medida, dados los objetivos de control, y
  
  
• una bomba de insulina que suministra dicha insulina.

Esto corresponde, en la terminología de la ingeniería de control, al control de glucemia "en lazo cerrado". El páncreas artificial se presenta como la solución tecnológica ideal para alcanzar los objetivos terapéuticos en DM1, minimizando el número de hipoglucemias y liberando al paciente de la gran carga actual del autocontrol.

La mejora tecnológica ha permitido revivir la idea de un páncreas artificial portátil

La idea del páncreas artificial no es nueva, remontándose a finales de los años 70 con la aparición del Biostator^[5]. Sin embargo, el uso de la vía intravenosa para la medición y suministro de insulina, así como su gran tamaño, relegan su uso al entorno hospitalario. Ha sido la mejora tecnológica en la última década, especialmente en la monitorización continua de glucosa vía subcutánea, la que ha permitido revivir la idea de un páncreas artificial portátil. Ya existen en el mercado sistemas que combinan, en el tamaño de un teléfono móvil, bomba de insulina y monitor continuo de glucosa, aunque la interacción entre ambos dispositivos es aún limitada.

Existe en la actualidad un gran esfuerzo internacional en el desarrollo del páncreas artificial. En 2006, la Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), lanzó el Artificial Pancreas Project creando un consorcio con las principales universidades y centros de investigación en EE.UU. y la Universidad de Cambridge en Europa, al que se han asociado diversos grupos americanos y europeos. Ese mismo año, la FDA incluyó al páncreas artificial como una prioridad en su Critical Path Initiative, con el objetivo de estimular su desarrollo. A principios de 2010, la JDRF anunció el consorcio con Animas y DexCom (fabricantes de bombas y monitores continuos de glucosa, respectivamente) para desarrollar una primera generación de páncreas artificial. Por su parte, empresas pioneras como Medtronic están volcadas en hacer del páncreas artificial una realidad. El compromiso de la Comisión Europea está también claro con el ICT call 4 dedicado al páncreas artificial.


3. DESAFÍOS

Los desafíos a los que se enfrenta el páncreas artificial son múltiples y de gran calado. Por una parte, la tecnología actual de monitorización continua de glucosa presenta todavía problemas de exactitud, con errores medios alrededor del 15% y con gran dispersión, afectando especialmente a medidas de hipoglucemia, que es precisamente el rango crítico de glucemia^[4]. Esto es debido a que la medición de glucosa en plasma suministrada por dichos monitores es una medida indirecta predicha a partir de mediciones de glucosa intersticial. La compleja relación entre glucosa intersticial y glucosa plasmática, especialmente en condiciones dinámicas, y la simplicidad de los algoritmos de calibración presentes en dichos monitores son una de las causas principales de dicha falta de exactitud. Estudios recientes demuestran una mejora significativa de la exactitud con la inclusión de dichas relaciones dinámicas^[6], con lo que se esperan ver avances tecnológicos importantes en los próximos años.

	La "hoja de ruta" del desarrollo del páncreas artificial se plantea de forma escalonada ofreciendo soluciones parciales que mejoren progresivamente la calidad de vida de los pacientes

Por otra parte, el suministro de insulina vía subcutánea no es fisiológico (el páncreas secreta insulina directamente al sistema circulatorio a través de la vena portal), lo que introduce grandes retrasos en la acción de la insulina debido al proceso de absorción subcutánea. Además, este proceso de absorción es muy variable. Ello plantea dificultades a los algoritmos de control, ya que una sobredosificación de insulina inducirá más tarde hipoglucemias.

La variabilidad fisiológica del paciente es otra de las dificultades a las que se debe enfrentar el páncreas artificial. Está claro que éste debe ser individualizado debido a las grandes diferencias de comportamiento entre pacientes. Sin embargo, esta variabilidad también aparece en un mismo paciente con variaciones significativas de la sensibilidad insulínica, absorción subcutánea de insulina y absorción intestinal de glucosa tras una ingesta, entre otras. Es por ello que la robustez debe ser una característica esencial de cualquier controlador aplicado al páncreas artificial. El uso de modelos predictivos está limitado principalmente por esta variabilidad, resultando compleja su identificación. En este sentido, la Universidad Politécnica de Valencia, junto con la Universitat de Girona y el Hospital Clínico Universitario de Valencia trabaja en el uso de modelos que integran la variabilidad del paciente para la predicción de todas las posibles respuestas del paciente ante una ingesta y dosificar de forma robusta la insulina^[7],^[8],^[9], con dos estudios clínicos iniciados recientemente para la evaluación de dichas metodologías.

Además, el paciente está sometido a grandes perturbaciones como ingestas, ejercicio y estrés. Así como los ensayos clínicos de los últimos años han demostrado la viabilidad del control automático nocturno en entorno hospitalario controlado^[10], los resultados del control postprandial (tras una ingesta) no son satisfactorios, aun a pesar de suministrar al controlador información de la cantidad y del instante de la ingesta (anunciamiento de comida)^[10],^[11],^[12], debido en parte a la necesidad de sintonizaciones relajadas para evitar la sobreactuación y las hipoglucemias tardías. Este problema se ha abordado en estudios recientes con la inclusión del glucagón como acción de control contrarreguladora para tener la capacidad de aumentar la concentración de glucosa en sangre^[13],^[14], reduciéndose la aparición de episodios de hipoglucemia. Sin embargo, hay que ser cuidadosos en el análisis de estos resultados, ya que se basan bien total^[14] o parcialmente^[13] en el empleo de medición intravenosa de glucosa. Además, como se señala en Brown et al.^[15], el glucagón presenta problemas de fibrilación en solución, lo cual es un desafío de cara al desarrollo de un sistema de infusión de glucagón, que debe garantizar estabilidad al menos durante 3 días en las condiciones más desfavorables.

4. DÓNDE ESTAMOS

Dada la complejidad del problema, la "hoja de ruta" del desarrollo del páncreas artificial se plantea de forma escalonada ofreciendo soluciones parciales que mejoren progresivamente la calidad de vida de los pacientes^[16]. Ya se pueden ver en el mercado sistemas con suspensión automática de la infusión en caso de hipoglucemia, y pronto aparecerán bombas con sistemas de predicción de hiperglucemia e hipoglucemia.

Glucagón

Sin embargo, dichos sistemas no son propiamente un páncreas artificial, ya que no incorporan como tal un algoritmo de control de lazo cerrado. Se espera que una primera generación de páncreas artificial aborde el problema del control nocturno, donde ya se tienen resultados satisfactorios en entorno hospitalario controlado, principalmente por la Universidad de Cambridge[10], con una reducción significativa de hipoglucemias nocturnas. En la actualidad se está probando dicho sistema en situaciones más próximas a la vida diaria del paciente por parte de dicha universidad, como tras la ingesta moderada de alcohol en la cena. Próximos estudios abordarán la actividad diaria en adolescentes y el control nocturno en casa.

El siguiente desafío a resolver será el control de las ingestas y el ejercicio, con varios estudios en marcha en la actualidad, en entorno hospitalario controlado, por parte de diversos centros como la Universidad de Virgina, Padova y Montpellier que evalúan su sistema control-to-range, Medtronic con su sistema ePID con resultados preliminares prometedores en la reducción de hipoglucemias ante ejercicio, Sansum/UCSB con el control ante comidas pequeñas sin anunciamiento de comida y la Universidad de Yale con el uso concominante de pramlintida en el control ante ingestas para ralentizar el vaciado gástrico, entre otros. En los próximos años deberemos ver avances en el control postprandial, con el desarrollo de nuevos algoritmos de control, más robustos y seguros, que minimicen el riesgo de hipoglucemia.

Así pues, el desarrollo del pancreas artificial será progresivo, con una primera generación próxima en el tiempo. No debe esperarse que ésta sea una solución definitiva al problema complejo de la diabetes tipo 1. Sin embargo, cada pequeño avance será un gran paso para el paciente diabético, mejorando significativamente su calidad de vida.

5. LOS NUEVOS RETOS TECNOLÓGICOS SANITARIOS

"El páncreas artificial: control automático de infusión de insulina en diabetes mellitus tipo 1" y "Telemonitorización de diabetes" son dos de las charlas que se han tenido lugar el día 24 de junio la V Jornada de Automatización e Informática Industrial, en el Salón de Actos de la Ciudad Politécnica de la Innovación. A lo largo del encuentro se han producido también otras conferencias que han debatido los retos tecnológicos en materia sanitaria que se le plantean a la sociedad española en estos momentos.

Proyecto Insulaid2: URL: www.insulaid2.org  

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[1] 1 Shaw, J.E., R.A. Sicree and P.Z. Zimmet (2010). Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 87(1), 4-14.
[2] DCCT Research Group (1993). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329(14), 977-986.
[3] DCCT Research Group (1997). Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 46(2), 271-286.
[4] Bondia, J., Vehí, J., Palerm, C.C., Herrero, P. (2010). El páncreas artificial: control automático de infusión de insulina en diabetes mellitus tipo 1. Revista Iberoamericana de Automática e Informática Industrial 7(2), 5-20.
[5] Clemens, A.H., P.H. Chang and R.W. Myers (1977). The development of Biostator, a glucose controlled insulin infusion system (GCIIS). Horm Metab Res S7, 23-33.
[6] Leal, Y., Garcia-Gabin, W., Bondia, J., Esteve, E., Ricart, W., Fernández-Real, J.M., Vehí, J. (2010). Real-Time Glucose Estimation Algorithm for Continuous Glucose Monitoring Using Autoregressive Models. J Diabetes Sci Technol. 4(2), 391-403.
[7] Laguna, A.J., Rossetti, P., Ampudia-Blasco, F.J., Vehí, J., Bondia, J. (2010). Optimal Design for Individual Model Identification based on Ambulatory Continuous Glucose Monitoring in Patients with Type 1 Diabetes, UKACC International Conference on CONTROL 2010, Coventry, UK.
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[9] Revert, A., Rossetti, P., Calm, R., Vehí, J., Bondia, J. (2010) Combining Basal-Bolus Insulin Infusion for Tight Postprandial Glucose Control. An In Silico Evaluation in Adults, Children and Adolescents, Journal of Diabetes Science and Technology 4(5), en prensa.
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[13] Castle, J.R., Engle, J.M., El Youssef, J., Massoud, R.G., Yuen, K.C.K., Kagan, R., Ward, W.K. (2010) Novel Use of Glucagon in a Closed-Loop System for Prevention of Hypoglycemia in Type 1 Diabetes. Diabetes Care, ahead-of-print. Available at: https://diabetesjournals.org/NotFound
[14] El-Khatib, F.H., Russell, S.J., Nathan, D.M., Sutherlin, R.G., Damiano, E.R. (2010) A Bihormonal Closed-Loop Artificial Pancreas for Type 1 Diabetes. Sci Transl Med. 2(27ra27)
[15] Brown, L., Edelman, E. (2010). Optimal Control of Blood Glucose: The Diabetic Patient or the Machine? Science Translational Medicine 2(27), 27ps18.
[16] Kowalski, A. (2009). Can we really close the loop and how soon? Accelerating the availability of an artificial pancreas: a roadmap to better diabetes outcomes. Diab Technol Ther 11(Suppl 1), S113-S119.