Mutaciones en una proteína inducen a la depresión

Según se ha descrito, el cerebro posee una capacidad regeneradora que es necesaria para la prevención de ciertas enfermedades neurodegenerativas. Dicha capacidad regeneradora incluye el nacimiento de nuevas neuronas, neuronas que están implicadas en los procesos de memoria y aprendizaje. Este proceso es conocido como neurogénesis adulta. Aunque la tasa de nacimiento de nuevas neuronas disminuye con la edad, se sabe que durante toda la vida continúan naciendo neuronas nuevas en nuestro cerebro. Sin el nacimiento de esas nuevas neuronas, el cerebro no sería capaz de almacenar nuevas memorias, y este hecho parece estar relacionado con la aparición de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Es sabido que dichas neuronas tan sólo nacen, durante la vida adulta del individuo, en algunas regiones del cerebro. En los seres humanos, la más importante de ellas parece ser la región denominada hipocampo.

Esta zona cerebral ha sido relacionada durante décadas con el aprendizaje y la memoria. No obstante, en la actualidad, científicos de todo el mundo trabajan para esclarecer la existencia de distintas sub-regiones dentro del hipocampo, relacionadas respectivamente, no sólo con la memoria, sino también con el control de procesos emocionales.

El hipocampo es un área cerebral conectada no sólo con otras zonas encargadas de la memoria y el aprendizaje, sino que, además, posee numerosas conexiones con zonas del cerebro responsables de nuestras respuestas emocionales y afectivas. Por ello, se encuentra en el punto de mira de cara a la prevención, el diagnóstico y la curación de las enfermedades neurodegenerativas así como de otros desórdenes afectivos. De hecho, es sabido que la mayor parte de los fármacos anti-depresivos, afectan a esta región del cerebro, y, concretamente, actúan aumentando la tasa de nacimiento de nuevas neuronas en esta región cerebral. Se ha postulado que esa "reserva" de neuronas inmaduras o jóvenes que nuestro cerebro posee (conocida como reserva neurogénica), actúa durante el envejecimiento como un mecanismo de "defensa" frente a los daños que sufre el cerebro, sustituyendo a las neuronas viejas que van muriendo.

Asimismo, se cree que es un mecanismo responsable, al menos en parte, de que seamos capaces de mantener nuestra capacidad de aprendizaje y motivación durante toda la vida. En los últimos años, diversos estudios relacionan, cada vez con más fuerza, la pérdida de dicha capacidad regeneradora del cerebro con la aparición de enfermedades mentales tales como la depresión. Según se demuestra en este trabajo que hemos realizado y que ha sido publicado en la revista Neuroscience, la degeneración de una zona concreta del hipocampo conlleva un aumento en la conducta depresiva de los ratones. En este estudio llevado a cabo por los Doctores María Llorens-Martín, Félix Hernández y Jesús Ávila del Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, una versión mutada de la proteína Tau humana (presente en ciertas enfermedades neurodegenerativas) fue expresada en cantidades elevadas en el cerebro de ratones sanos. Dichos ratones, mostraron una degeneración prematura de algunas zonas del hipocampo y, lo que resultó aún más llamativo, presentaron un marcado comportamiento depresivo.

El hipocampo es un área cerebral conectada no sólo con otras zonas encargadas de la memoria y el aprendizaje, sino que, además, posee numerosas conexiones con zonas del cerebro responsables de nuestras respuestas emocionales y afectivas

Uno de los hallazgos más interesantes de este estudio es que, a pesar de que las cantidades de proteína mutada presentes en las distintas zonas del hipocampo fueron similares, algunas zonas (fundamentalmente la región denominada ventral del giro dentado) resultaron ser más sensibles a los efectos negativos de esta proteína que otras áreas. La producción de esta proteína humana mutada, redujo significativamente la capacidad regeneradora de nuevas neuronas en la zona anteriormente mencionada. Los investigadores creen que la muerte de un tipo especial de células madre presentes en el hipocampo, producida por la sobreexpresión de la proteína Tau, parece ocasionar en los ratones una pérdida de su capacidad de lucha por la supervivencia, lo cual es considerado un comportamiento asemejable a la depresión humana. Uno de los hechos más importantes es que este comportamiento depresivo aparece cuando los animales no sufren aún las características pérdidas de memoria que tienen lugar en las patologías a las que las mutaciones en la proteína Tau se asocian. Por tanto, es posible que los cambios en el comportamiento afectivo sean anteriores a la aparición de los déficits de memoria, y que dichos cambios sean debidos a la alteración de la zona ventral del hipocampo.

Tanto la degeneración y la muerte neuronal que tienen lugar en estas zonas del cerebro especialmente sensibles, como la aparición de comportamientos depresivos, son derivados directamente de la producción excesiva de la proteína tau mutada en el cerebro. El hecho de que algunas regiones del cerebro sean especialmente sensibles a la expresión de esta proteína debe ser tenido especialmente en cuenta de cara a la prevención y tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, especialmente teniendo en cuenta que dichas alteraciones aparecen de manera previa a la pérdida de memoria.

Futuras investigaciones serán necesarias para esclarecer los mecanismos moleculares responsables de dicha degeneración, así como las consecuencias a largo plazo sobre otros procesos, y sus efectos sobre otras áreas cerebrales. Muy posiblemente, una enfermedad neurodegenerativa sea una dolencia multifactorial, de etiología variada. Los investigadores responsables de esta investigación creen que la alteración de la capacidad regeneradora del cerebro puede ser previa a la pérdida de funcionalidad cognitiva, y que, muy probablemente, cambios sutiles en el funcionamiento neuronal puedan producirse por la expresión de proteínas modificadas que resulten tóxicas. Concretamente, las mutaciones presentes en la proteína Tau estudiada, podrían hacer que el armazón que permite que las neuronas puedan mantener la morfología necesaria para transmitir eficientemente la información (el citoesqueleto neuronal), se haya visto dañado, especialmente en aquellas clases de neuronas más lábiles, tal y como podrían ser esas neuronas que sufren mayor muerte en los ratones portadores de la mutación. Además, los investigadores creen que la disminución de la tasa de renovación de neuronas nuevas (y la consiguiente degeneración del hipocampo) podría ser un indicador del desarrollo de la enfermedad así como un hecho que debería prevenirse.

Este descubrimiento posee especial relevancia en el ámbito de las enfermedades neurodegenerativas, ya que, la sobreexpresión de esta proteína mutada ha conseguido reproducir en los ratones no sólo la degeneración cerebral que se observa en los pacientes, sino también el comportamiento depresivo que acompaña a la pérdida de memoria en alguna de estos procesos degenerativos.