Ya se sabía que una serie de alteraciones en el gen LRRK2 tiene relación con alrededor del 3 por ciento de los casos de Mal de Parkinson.
Sin embargo, ahora se han encontrado evidencias de que la actividad de la proteína LRRK2 podría verse afectada en muchos más pacientes de dicha enfermedad, incluso cuando el propio gen LRRK2 no ha mutado.
El hallazgo lo ha hecho el equipo de J. Timothy Greenamyre, de la Universidad de Pittsburgh en Estados Unidos y ha sido publicado en la revista Science Translational Medicine.
Hace más de 10 años, los investigadores hallaron un vínculo entre las mutaciones en el gen LRRK2 y un mayor riesgo de desarrollar el Mal de Parkinson. Esas mutaciones producen una versión de la proteína LRRK2 que se comporta de forma anormal y que se muestra mucho más activa de lo que lo estaría normalmente.
A pesar de su importancia en la enfermedad de Parkinson, la proteína LRRK2 normal no se ha podido estudiar mucho debido a la muy escasa cantidad con la que se encuentra en las células nerviosas. Los autores del estudio reciente desarrollaron un nuevo método para observar las células con LRRK2. Esta técnica las hace brillar con fluorescencia solo cuando la LRRK2 se halla en un estado activado. También utilizaron detección de señales fluorescentes para demostrar la pérdida de la unión entre una proteína inhibidora y la LRRK2 cuando esta está activada.
Los investigadores examinaron primero tejidos cerebrales post mortem de pacientes de Mal de Parkinson que no poseían mutaciones en el gen LRRK2. En comparación con tejidos cerebrales de individuos sanos de edades similares, hubo un llamativo incremento en la actividad de la LRRK2 en las neuronas que contienen dopamina en la substantia nigra (sustancia negra), la región cerebral más afectada por el Mal de Parkinson. Esto sugirió que una mayor actividad de LRRK2 podría ser un rasgo común de la enfermedad.
Este hallazgo proporcionó una fuerte evidencia de que algo está causando que la actividad de la LRRK2 se incremente en los pacientes del Mal de Parkinson, específicamente en el área del cerebro que suele estar más afectada por la enfermedad.
En experimentos con roedores, los investigadores encontraron un vínculo entre una mayor actividad de la LRRK2 y la acumulación de alfa-sinucleína, un proceso que lleva a la formación de cuerpos de Lewy en el cerebro, un sello distintivo del Mal de Parkinson. En otro modelo de la enfermedad, donde la sinucleína estaba presente en cantidades mucho mayores de lo normal, la actividad de la LRRK2 se encontraba incrementada. En cambio, cuando los animales fueron tratados con un fármaco que bloquea la actividad de LRRK2, se impidió tanto la acumulación de alfa-sinucleína como la formación de cuerpos de Lewy.
Referencia bibliográfica:
Roberto Di Maio et al., 2018. LRRK2 activation in idiopathic Parkinson's disease. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aar5429
