La gripe como enfermedad emergente

Los virus de la gripe son un conjunto muy heterogéneo de virus que tiene su reservorio natural en diversas especies de aves acuáticas.

Los virus de la gripe del tipo A ocupan un espacio natural muy amplio puesto que infectan una gran variedad de aves y mamíferos, tanto acuáticos como terrestres, y entre ellos al hombre. De entre esta serie de especies hospedadoras, aquellas en las que los virus de la gripe están mejor adaptados son las aves acuáticas, en las que la infección tiene carácter persistente, afecta al tracto gastro-intestinal y no produce patología. Como consecuencia de estas infecciones, los animales excretan permanentemente virus con las heces, lo que permite la transmisión a otros individuos del entorno y asegura la persistencia viral en la comunidad.

Una de las características típicas de los virus de la gripe, como de otros muchos virus que contienen RNA como genoma, es su enorme diversidad genética y antigénica. Las especias aviares acuáticas son capaces de mantener infecciones persistentes debidas a todos los virus gripales conocidos dentro del tipo A, que incluyen innumerables subtipos definidos serológicamente en función de la naturaleza de sus proteínas de superficie, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA). En estas infecciones persistentes los virus gripales y sus hospedadores están en equilibrio evolutivo de modo que los genes de los virus no cambian apenas con el tiempo, aunque no constituyen una población homogénea de secuencias. Por el contrario, la población contiene una enorme diversidad de genes virales. Como excepción a esta situación, ciertos subtipos virales (por ejemplo H5, H7 y H9) producen enfermedad en aves domésticas y algunos de ellos son muy patogénicos en pollos, dando lugar a la muerte de prácticamente todos los animales infectados.


Los virus gripales que infectan humanos proceden de transferencias entre especies desde el reservorio aviar a mamíferos

En contraste con este equilibrio evolutivo en la interacción de virus gripales y aves acuáticas, las infecciones gripales en mamíferos, y dentro de ellas en el hombre, no están en equilibrio. Sólo unos pocos subtipos de virus son capaces de infectar mamíferos, afectan normalmente al epitelio respiratorio y producen enfermedad con mayor o menor patología. Esta situación sugiere que las infecciones en mamíferos son más recientes que en aves, en términos evolutivos, y que los virus gripales que están presentes en el reservorio aviar pueden pasar a mamíferos de una manera continuada y comenzar nuevas interacciones, con potencial patogénico.

En términos históricos, sabemos que sólo tres subtipos de HA se han establecido en el hombre desde que conocemos los virus gripales, H1, H2 y H3, de los que actualmente H1 y H3 co-circulan en la población humana. Cada vez que se ha introducido un virus con un nuevo subtipo de HA, no presente en la población en los años anteriores, se ha desarrollado una epidemia mundial o pandemia con graves consecuencias sanitarias y sociales. En todos los casos estudiados mediante análisis filogenético se ha comprobado que varios de los genes virales procedían de virus que normalmente circulan en el reservorio aviar, incluyendo el gen responsable de la proteína de superficie HA y en ocasiones NA.

Esta transferencia de genes de unos virus gripales a otros es muy frecuente, debido a que el genoma viral reside en 8 segmentos distintos de RNA que replican independientemente en las células infectadas. Cuando una célula es infectada por dos virus distintos, por ejemplo uno de origen aviar y otro de procedencia humana, los segmentos de ambos virus se mezclan en la progenie para dar lugar a un enorme número de combinaciones génicas diferentes de las originales.


La próxima pandemia puede ser de un subtipo viral hasta ahora desconocido en el hombre

En las pandemias que hemos conocido hasta la fecha, ocurridas en 1918, 1957, 1968 y 1977, sólo algunos de los genes virales tenían origen aviar. Probablemente estos genes habían llegado al virus humano después de ser transferidos a otros virus gripales que infectan otras especies de mamífero, por ejemplo el cerdo. Sin embargo, en los últimos años se ha observado la aparición reiterada de brotes epidémicos de virus aviares de distintos subtipos, por ejemplo H5 y H7, en la población humana. En estos casos, la transferencia resultó ser directa desde pollos infectados a personas en contacto, sin la implicación de otras especies de mamífero intermedias. La sorprendente facilidad con que estos saltos entre especies han ocurrido contrasta con toda la experiencia epidemiológica previa y sugiere que los virus aviares han sufrido cambios genéticos que aumentan su rango de hospedador. Esta observación es muy preocupante porque implica que varios nuevos subtipos de virus gripales, nunca detectados en el hombre, pueden ahora infectar a la población humana. Pero es todavía más preocupante que algunos de estos virus aviares que han infectado al hombre son altamente patogénicos, tanto en pollos como en los casos de enfermedad en humanos. Así, durante el brote epidémico registrado en Hong Kong en 1997 se registraron 18 casos en humanos, de los que 6 fueron mortales. Por otra parte, en el último brote ocurrido en el sudeste asiático recientemente se han registrado hasta la fecha 34 casos, de los que 23 fueron mortales.

Afortunadamente, no se han registrado transmisiones del virus desde personas infectadas a sus contactos, probablemente debido a que el virus no está adaptado a su nuevo hospedador y la producción de virus en el enfermo es muy limitada.

¿CUÁLES SON LAS PERSPECTIVAS DE FUTURO?

Habida cuenta de la reiteración de brotes de gripe aviar en humanos, es previsible que esta circunstancia se repita, incrementándose la posibilidad de adaptación del virus al hombre. Sin embargo, es impredecible cuándo y dónde se producirá la adaptación y qué cepa viral resultará adaptada.

Existen dos alternativas biológicas para la adaptación del virus aviar a humanos. La más probable es la recombinación entre este virus y un virus humano típico, como los H1 o H3 que circulan entre nosotros. En este caso se pueden dar combinaciones de genes virales que superen las restricciones que cada hospedador impone a la replicación del virus y así se puede generar un virus adaptado casi en un sólo paso. Sin embargo, si el virus aviar adaptado ha de mantener su HA para originar una nueva pandemia, ésta ha de cambiar su especificidad por el receptor viral. Normalmente los virus aviares reconocen como receptor celular el ácido siálico unido por enlaces 2-3, mientras que los virus humanos lo hacen sobre uniones 2-6. Este cambio de especificidad implica uno o varios cambios en la secuencia de la HA y ya ha sido documentado en la naturaleza.

La segunda alternativa para la adaptación es menos probable e implica múltiples cambios en los genes del virus aviar, tanto los ya citados en la HA como en otros genes que interaccionan con factores celulares, como por ejemplo la subunidad PB2 de la polimerasa viral.

Sea cual sea el proceso biológico de la adaptación, estamos seguros de que llegará una nueva pandemia, aunque no sabemos qué virus la originará y cuando ocurrirá. Por tanto, debemos prepararnos para responder adecuadamente y atenuar sus consecuencias. Ello implica elaborar planes de contingencia que incluyan aspectos de investigación básica del virus (replicación, respuesta inmune, desarrollo de estrategias vacunales y antivirales, etc.), de epidemiología y control, estrategias de salud pública y acciones sociales, y estrategias industriales para la preparación y evaluación de vacunas y antivirales específicos.

Dado que el mundo en que vivimos está cada vez más globalizado, la expansión de una nueva cepa gripal pandémica puede ser muy rápida y las medidas de prevención han de coordinarse a nivel global si se pretende que sean efectivas.