Entrevista a Javier Carrera, artífice del primer modelo computacional capaz de integrar y simular todo el conocimiento acumulado sobre la E.Coli
Javier Carrera nació en Lliria (Valencia) en 1983. Estudió ingeniería mecánica entre España y Suecia (2006) y realizó sus estudios de tesis entre Valencia y Paris (2012) focalizados en el área de biología sintética, emergente en aquellos tiempos (en el nexo de ingeniería y biología molecular), con el objetivo de diseñar modelos computacionales que pudieran servir para entender y simular la compleja biología que gobierna el funcionamiento de los microorganismos. Durante esa etapa tuvo la oportunidad de trabajar con pioneros del campo en el Massachusetts Institute of Technology (MIT) lo que despertó su interés por aterrizar en el sistema académico americano. Su faceta en la Universidad de Stanford (2017) le ayudó a consolidar trabajos arrancados durante su tesis, en colaboración con un equipo de ingenieros, biólogos moleculares, y científicos, dando lugar a lo que a día de hoy llamamos whole-cell model, el primer motor tecnológico capaz de integrar y simular todo el conocimiento acumulado durante décadas en Escherichia coli. Hablamos con él días después de que la revista Science se haga eco de la investigación desde California, donde reside con su mujer y su hijo.
La revista Science dedica su último número a su modelo computacional de la célula de E. coli. ¿Dónde radica la importancia de esta tecnología y cómo repercutirá en la sociedad a medio/largo plazo?
Uno de los principales objetivos de esta tecnología ha sido facilitar la simulación del funcionamiento de antibióticos para mejorar su eficiencia y luchar contra bacterias patogénicas con resistencia a los antibióticos clásicos. Esta tecnología abre las puertas a poder diseñar antibióticos más efectivos suplementándolos con moléculas que incentivan la eficiencia de estos, o incluso explorando combinaciones de antibióticos actualmente en mercado.
En números, se estima que en las próximas 2-3 décadas, la tasa de mortalidad asociada a infecciones de bacterias superará a la asociada a enfermedades puramente relacionadas con cáncer, y eso es debido a que las bacterias están adquiriendo resistencia a los antibióticos de los que disponemos a día de hoy.
Además de que los Gobiernos y las industrias farmacéuticas no han activado planes robustos para abordar este gran problema de la resistencia a antibióticos, también apuntaría el hecho de que el mercado de los antibióticos no ha sido sostenible, derivando en un colapso masivo durante los últimos tiempos en los departamentos de antimicrobianos de las grandes farmacéuticas (por ejemplo, Novartis-Emeryville en 2018). Es un mercado con incentivos débiles: costes elevados para producir nuevos antibióticos, fundamentalmente debido a fases de desarrollo y ensayos clínicos que sobrepasan los 10 años en muchos casos, generando además beneficios muy reducidos cuando nuevos fármacos son sacados a fases comerciales. Todo ello hace necesarias nuevas tecnologías para acelerar el proceso efectivo de I+D con máxima urgencia en este sector.
Al igual que otras disciplinas científico-tecnológicas plenamente consolidadas como la ingeniería mecánica o electrónica, se necesitan plataformas de simulaciones que capaciten a los bioingenieros el modelado de cómo funcionarían nuevas terapias sin necesidad inmediata de ejecutar experimentos (con costes elevados) para seleccionar las terapias “más prometedoras".
Esta tecnología publicada en ‘Science’ activa precisamente el paradigma de experimentación en biología molecular guiado por simulaciones computacionales, abriendo la puerta a una nueva era donde la biología de sistemas ya acaba de demostrar que facilita diseños más efectivos.
¿Cómo una plataforma de integración de conocimiento y simulación puede acelerar el descubrimiento de fármacos efectivos para luchar contra la actual pandemia?
Es de relevancia resaltar la cercanía entre los problemas que experimentamos actualmente para encontrar vacunas/fármacos efectivos contra COVID-19 y esta nueva metodología para simular biología y acelerar descubrimientos. Actualmente, estamos experimentando una generación masiva de datos con relación a SARS-CoV-2 para aprender rápidamente cómo este virus patogénico interactúa y progresa con seres humanos a distintas escalas (en tiempo y a nivel molecular). Es uno de esos momentos críticos en la historia de la medicina donde deberíamos reconocer que es clave centralizar y coordinar la interrogación científico-experimental (como el premio Nobel al descubrimiento estructural del ADN Francis Crick ya defendió en uno de sus monográficos hace cuatro décadas) y posterior agregación de datos/conocimiento para luchar contra esta enfermedad que nos ha traído consecuencias sin precedentes.
En este contexto, esta tecnología ha sido pionera para integrar todo el conocimiento generado en la biología de E. coli durante más de cuatro décadas, a lo largo de centenares de laboratorios en el mundo, millones de experimentos, y billones de datos con el objetivo de identificar cual sería el siguiente experimento que nos capacitaría para descubrir otro pequeño rincón desconocido del funcionamiento complejo de sistemas biológicos, algo que es indiscutiblemente necesario en tiempos de pandemia para traer fármacos a la mesa lo antes posible. Todo segundo cuenta, todo experimento ha de ser para descubrir algo nuevo, y nuevos datos adquiridos deben solo aportar más piezas del puzle de una manera estratégica y coordinada.
¿En qué consiste y cómo funciona el modelo?
Hemos construido un modelo computacional que integra la mayor parte de los mecanismos biológicos conocidos a día de hoy, que han sido proporcionados gracias a varias décadas de experimentos en la biología molecular de E. coli, mediante modelos matemáticos. Estos mecanismos biológicos son las pequeñas piezas del puzle que representan el funcionamiento y modo de operación de E. coli dependiendo de las condiciones ambientales en las que vive. Como ejemplos, señalaría nuestro microbioma o simplemente medios de cultivo estándares usados en laboratorio. Mediante esta tecnología, simulamos como cada gen de la bacteria induce ciertas funciones biológicas en ciertos momentos del ciclo celular, podemos cuantificar todos los componentes intra-moleculares en tiempos real (ADN, ARN, proteínas, moléculas derivadas del metabolismo, maquinaria celular como ribosomas o polimerasas - entre otros), y observar cómo ellos interactúan de una manera sincronizada con el objetivo de capacitar a bioingenieros la posibilidad de optimizar y entender la biología de los microorganismos con objetivos en medicina o biotecnología industrial.
Entiendo que los siguientes pasos naturales del proyecto pasan por simular bacterias con mayor nivel de complejidad. ¿Aspira a acabar construyendo un modelo computacional de un ser humano?
En el laboratorio del Profesor Markus Covert, alrededor de 2017, ya se empezaron iniciativas para arrancar un proyecto similar en una bacteria patogénica de gran relevancia medica: Salmonella. Pero aun considero que seguirá habiendo esfuerzos para modelar el resto de genes que no fueron incorporados en la v1.0 de E. coli. A día de hoy podríamos hablar de que se ha lanzado el primer “half whole-cell model” de esta bacteria.
¿Próximos pasos? Las células humanas requerirán de avances tecnológicos experimentales que a día de hoy no existen para dar escalabilidad al proyecto. En cuanto a nuevas fronteras más tangibles, señalaría el hecho de pensar en modelar el microbioma humano, que pudiera estar íntimamente ligado a enfermedades neurodegenerativas o cáncer. Desde el punto de vista biotecnológico, me consta que hay proyectos internos para modelar bacterias con relevancia en ingeniería metabólica.
¿Por qué decidió marcharse fuera de España? ¿Cómo es trabajar en Silicon Valley?
Hacia mitad del 2012 personalmente descubro que un laboratorio de Stanford está en vías de desarrollo de una tecnología emergente con la que yo había soñado durante mis estudios de doctorado (2007-2012): ordenadores capaces de simular toda la biología que se conoce de una bacteria. Considero substanciales los avances que logramos en aquellos tiempos de tesis, pero mis avances distaban mucho de ser un motor útil en el mundo no-académico. Finalmente, me uno a este proyecto en 2013 aterrizando en uno de los ecosistemas más innovadores, Silicon Valley. Ya unido al proyecto, empezamos a observar que los tiempos de desarrollo tecnológico superan substancialmente plazos que habíamos programados.
En 2015 decido aparcar por unos meses el desarrollo tecnológico (continuado por el resto del equipo) e acercarme al mundo de la industria mediante un “short MBA” en la escuela de negocios de Stanford. En retrospectiva, pienso que fue clave poder inyectar dosis de “customer discovery” para girar ligeramente el enfoque tecnológico-científico inicialmente diseñado para ser ofrecido únicamente a laboratorios puramente académicos. A día de hoy ya hablamos de algo con un impacto mucho mayor: Grandes tecnológicas de Silicon Valley ya han negociado con la Universidad la adquisición de la licencia que respalda este nuevo motor tecnológico para uso no-académico (https://github.com/CovertLab/WholeCellEcoliRelease).
¿Cómo está viviendo la actual situación de emergencia sanitaria derivada de la COVID-19? ¿Cree que el coronavirus supondrá un antes y un después en el papel de la Ciencia y el reconocimiento a la labor de los investigadores en nuestra sociedad?
El gobernador de California tomo medidas muy rígidas a principios del pasado mes de marzo, lo que facilitó que el sistema sanitario nunca llegara al colapso. Muy diferente son estas observaciones en otros estados de Estados Unidos. Escucho continuamente de amigos trabajando en empresas puramente tecnológicas que el trabajo remoto se ha extendido hasta principios de 2021 y en algunos casos se ha consolidado el trabajo remoto permanente. Claramente esto tiene ciertas repercusiones en cómo se hará ciencia en el futuro.
Fue elegido como uno de los 10 españoles menores de 35 años más innovadores por la revista 'MIT Technology Review en español'. ¿Qué supuso este reconocimiento?
Definitivamente definió un antes y después en mi carrera profesional. En especial, me proporcionó una red enorme de contactos en la industria y la academia.
¿Qué le diría a esos jóvenes investigadores que trabajan en condiciones difíciles y que se sienten tentados de tirar la toalla?
En primer lugar, quisiera compartir tanta empatía como sea posible con ellos. En mi opinión, la carrera de investigador supone dejar atrás ciertos aspectos en la vida personal. Definiría mi experiencia como una trayectoria de muchos altibajos, tanto a nivel profesional como y personal. En retrospectiva, considero que una trayectoria científica monótonamente creciente no es óptima. Muchas veces, serán necesarias “caídas” para elevar la carrera profesional a otro nivel. Diría que he experimentado muchas de estas como resultado de involucrarme en proyectos de alto riesgo, o simplemente porque las circunstancias personales no se alineaban con la intensidad requerida por el proyecto. En cualquier caso, siempre he interpretado y leído estas caídas como propulsores hacia el siguiente nivel.
¿Aspira a volver a trabajar en España?
Lo considero, aunque solo exploro rutas en las que pudiera volver armado de recursos de una manera análoga a la que tengo a mi disposición aquí en California. En este punto me gustaría señalar el hecho de que este motor tecnológico no necesariamente hubiera escalado más rápido con mayor cantidad de recursos financieros en sus inicios. Más bien, considero que es el resultado de una sólida alineación entre incentivos dictados por mercados en biotecnología/medicina explotados eficientemente por líderes en ingeniería y biología molecular (mis mentores en Stanford), y esa sí que resulta una de las grandes limitaciones impuestas fuera del ecosistema único que ofrece Silicon Valley.
