Todos los medicamentos incluyen en su composición una sustancia química llamada <em>principio activo</em> (a la que genéricamente denominaremos ligando) y que es responsable de la actividad de dicho medicamento. El resto de sus componentes, denominado <em>excipiente</em>, está constituido por sustancias inactivas cuya misión, entre otras, es asegurar que el principio activo llegue al lugar donde debe actuar. Estos lugares normalmente se encuentran localizados tanto en la superficie como en el interior de ciertas estructuras macromoleculares "receptores" como son las proteínas y los ácidos nucleicos entre otros.
Al final de su viaje, un ligando ha de encontrar su centro activo y acoplarse a él. Este proceso, denominado
docking, es bastante complejo y en él entran en juego una serie de procesos químicos gobernados por leyes de físicas, entre ellas las que tienen que ver con la energía que se consume o libera en tal proceso.
Figura 1. La molécula de Taxol (representada en forma de barras en color rojo) localizada por difracción de electrones en el interior del centro activo de la proteína tubulina (representada en forma de cintas en color azul). El Taxol es una de las moléculas más usadas en la lucha contra el cáncer, principalmente de mama, ovario y pulmón |
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Es evidente que para que la unión entre un ligando y su centro activo sea energéticamente rentable el complejo formado por ambos ha de ser más estable que cada una de las partes por separado; este es el llamado principio de mínima energía. En otras palabras, una asociación será rentable si los socios ganan más actuando de forma conjunta que lo que ganan por separado.
El saber cómo ocurre esta unión, así como la caracterización y cuantificación de los distintos eventos que tienen lugar en tal proceso, es un área de investigación en creciente desarrollo, ya que este conocimiento nos aportará los elementos necesarios que nos permitirá, en teoría, diseñar moléculas con la estructura óptima necesaria para que su actividad sea no sólo mucho mejor, sino que además no produzca interferencias con otros centros activos no deseados, lo que darían lugar a los conocidos "efectos secundarios". |
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| En la actualidad contamos con sofisticadas técnicas experimentales de cuyos resultados se extrae información tridimensional tanto de las proteínas como de los ligandos |
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En la actualidad contamos con sofisticadas técnicas experimentales de cuyos resultados se extrae información tridimensional tanto de las proteínas como de los ligandos, es decir, cómo están situados sus átomos en el espacio y cuál es la disposición geométrica de la unión entre ambos (ver Figura 1). Además, en muchos casos hay estudios farmacológicos de esos mismos sistemas donde experimentalmente se calcula cuánto vale la energía de unión. Por lo tanto, sabemos cómo se han unido las moléculas y cuánto vale esa unión. Si fuéramos capaces, a partir de esas estructuras tridimensionales y con las leyes físicas y químicas que conocemos, de reproducir los resultados experimentales, estaríamos en la posición de poder predecir, para cualquier otro ligando, cómo sería su unión y cuánto valdría, antes de hacer costosas pruebas farmacológicas.
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| Es necesario contar con potentes ordenadores, o una gran cantidad de ordenadores individuales, donde realizar los cálculos |
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En la Unidad de Bioinformática del Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" (CBMSO, CSIC-UAM) llevamos ya varios años trabajando en la construcción de una plataforma informática que nos permita, de manera automática, encontrar nuevos ligandos con perfiles farmacológicos adecuados con el fin de mejorar los actuales tratamientos de algunas de las enfermedades de mayor repercusión social, principalmente el cáncer. Utilizamos bibliotecas de millones de compuestos químicos (quimiotecas) donde buscamos con nuestros algoritmos de docking aquellos que mejor puedan encajar dentro del centro activo del receptor elegido. A este proceso se le denomina cribado virtual de quimiotecas (ver Esquema 1). De esta búsqueda pueden salir miles de posibles candidatos que hay que clasificar para finalmente llegar a un número manejable experimentalmente, digamos entre 20 y 30. Esta clasificación se hace con las denominadas funciones de puntuación que asignan a cada molécula una puntuación determinada basada en cómo de bien interacciona con el centro activo.
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Es aquí donde reside la mayor complejidad de todo el protocolo: encontrar funciones de puntuación que sean lo suficientemente rápidas (estamos hablando de millones de moléculas) y precisas (buena concordancia con los valores experimentales) para tener un cierto margen de acierto al elegir los mejores candidatos. Para ello es necesario contar con potentes ordenadores, o una gran cantidad de ordenadores individuales, donde realizar los cálculos.
De manera muy simplificada, un programa de docking trata de encontrar, para cada ligando, cuál es el mejor encaje (desde un punto de vista estructural y energético) dentro del centro activo. Para ello es necesario explorar primero todas las posibles disposiciones (poses, que pueden llegar a ser millones) y luego clasificarlas. Esto puede dar idea de la cantidad astronómica de cálculos que hay que hacer. |
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Esquema 1. Distintos pasos en los que se divide un protocolo de cribado virtual de quimiotecas. Cada una de las moléculas se procesa por separado, proponiendo un modo de unión determinado al que se le asigna una determinada puntuación, basada en lo bien que encaje dentro del centro activo. Por último, todas las moléculas se ordenan según la puntuación y se seleccionan las mejores para su posterior análisis experimental
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El poder contar con la colaboración por parte de los ciudadanos que suscriban el proyecto IBERCIVIS (en forma de tiempo de CPU no usado de sus miles de ordenadores para realizar estos cálculos) será de gran valor para agilizar la búsqueda de nuevos ligandos y ser más eficaces a la hora de combatir enfermedades como el cáncer.
DOCKING & IBERCIVIS
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| Nuestro objetivo fundamental es encontrar nuevas moléculas que puedan convertirse en fármacos eficaces en la lucha contra el cáncer |
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Nuestro objetivo fundamental es encontrar nuevas moléculas que puedan convertirse en fármacos eficaces en la lucha contra el cáncer. Para ello trabajamos en el desarrollo de algoritmos cuya finalidad consiste en predecir cómo estas moléculas se unen a sus receptores biológicos y así poder, de alguna manera, modular el comportamiento de éste, por ejemplo, inhibiendo el ciclo reproductivo del ADN dañado, frenando por tanto la proliferación de las células cancerígenas.
La búsqueda de estas moléculas se realiza en grandes bases de datos que llegan a contener millones de ellas. Además, cada una de estas moléculas tiene una complejidad estructural inherente que se traduce en multitud de disposiciones tridimensionales distintas que es necesario tener en cuenta y probar. Esto hace que el número total de estructuras a evaluar sea virtualmente infinito.
Para poder realizar este tipo de experimentos es necesario disponer de gran cantidad de potentes ordenadores. Es aquí donde proyectos como Ibercivis adquieren una relevancia especial.
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| Ibercivis nos va a permitir seleccionar, es decir, cribar virtualmente millones de moléculas en tiempo record |
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Ibercivis es un novedoso proyecto que pretende dotar de potencia de cálculo a los investigadores a través del uso de los ordenadores de los ciudadanos. Tiene un funcionamiento relativamente sencillo, es parecido al clásico salva pantallas que permanece inactivo cuando el ordenador se está usando y se activa cuando detecta que no se están realizando tareas de importancia.
Ibercivis nos va a permitir seleccionar, es decir, cribar virtualmente (que es como se conoce a la técnica) millones de moléculas en tiempo record. Esto supone una aceleración muy importante en el proceso de diseño de nuevas moléculas, muy largo y costoso en la actualidad.
Este tipo de proyectos de computación voluntaria cumplen una doble misión. Por una parte representan una ayuda inestimable en cuanto a la cantidad de cálculos que podemos realizar. Por otra, los voluntarios entran en contacto directo con la investigación científica que se está realizando en su propio ordenador, adquiriendo nuevos conocimientos y mayor concienciación del problema a resolver.
Algunos proyectos similares que ya han obtenido resultados prometedores son el salva pantallas de la Universidad de Oxford dedicado al cáncer y WISDOM a la malaria. En el primer caso, y después de un año, se llegaron a usar alrededor de 1.5 millones de ordenadores en más de 200 países. Con Ibercivis esperamos obtener resultados competitivos.
Aunque a una escala sensiblemente menor en la Unidad de Bioinformática del CBMSO ya hemos empezado a obtener resultados importantes en un par de proyectos relacionados con el cáncer. En concreto hemos patentado varias moléculas con resultados experimentales positivos.
