Un autotrasplante de linfocitos ha funcionado contra los tumores más letales, aunque los expertos advierten de que la técnica está aún "en su infancia".
En 2014, la ingeniera estadounidense Judy Perkins tenía 49 años y sufría un tumor de mama con metástasis en el hígado y otros órganos. Los médicos le daban dos meses de vida. Casi cuatro años después está viva y lleva dos años y medio sin rastro de cáncer gracias a un autotrasplante de sus propios linfocitos. Su caso se ha convertido en una esperanza para desarrollar una nueva inmunoterapia contra los tipos de cáncer más letales.
"Hemos visto cinco pacientes con remisiones espectaculares como esta, incluida otra mujer con cáncer de colon metastásico que lleva casi cinco años sin la enfermedad", explica Steven Rosenberg, cirujano del Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. y creador de esta terapia experimental. "Esta técnica está aún en su infancia. Trabajamos sin descanso para aumentar su efectividad, porque hasta ahora solo el 15% de pacientes responde", advierte Rosenberg, un veterano investigador de 78 años, al teléfono desde su despacho en Bethesda.
Lo más interesante de estos casos aislados es que los pacientes sufrían tumores epiteliales con metástasis en otros órganos. Este gran grupo de lesiones causa el 90% de todas las muertes por cáncer y no hay ningún tratamiento efectivo contra ellas. "Estos resultados nos dan la esperanza de poder encontrar una estrategia para tratar tumores epiteliales, por ejemplo de hígado, colon, cuello de útero, mama y otros", detalla Rosenberg.
La nueva técnica se conoce como linfocitos que infiltran el tumor (TIL, en sus siglas inglesas), una nueva variante de inmunoterapia en fase de pruebas que podría sumarse a las ya existentes. En la actualidad ya hay en el mercado fármacos basados en anticuerpos que se unen a los linfocitos y les permiten unirse a las células tumorales y destruirlas. Esta inmunoterapia es efectiva contra el melanoma metastásico y el cáncer de pulmón avanzado, aunque solo funciona en un tercio de pacientes por razones que aún no están claras. Otro tipo de inmunoterapia en cuyo desarrollo ha tenido un papel fundamental Rosenberg es la terapia génica a base de CAR-T, linfocitos modificados genéticamente que han resultado efectivos contra tumores sanguíneos, especialmente leucemias agudas en personas jóvenes.
Los TIL son otra vuelta de tuerca diseñada para combatir tumores que no responden a otras inmunoterapias. La técnica consiste en aislar linfocitos T que han penetrado en el tumor y seleccionar aquellos que son capaces de identificar neoantígenos, proteínas que solo producen las células tumorales. En el tratamiento de Perkins, por ejemplo, los médicos asilaron apenas 11 linfocitos que identificaban cuatro antígenos tumorales a partir de los cuales obtuvieron en el laboratorio 80.000 millones de hijos que después fueron reinyectados. Un año después, todos los tumores habían desaparecido.
En este punto Rosenberg ofrece una noticia buena y otra mala. "El 80% de los pacientes con cánceres epiteliales generan linfocitos que reaccionan contra el tumor, pero de 197 mutaciones identificadas, 196 son exclusivas del tumor de ese paciente y no las comparte con ningún otro, a excepción de una mutación del gen KRAS que vimos en dos pacientes". Esto significa que hay que desarrollar un tratamiento por cada enfermo, lo que a su vez requiere el uso de salas limpias, secuenciación genética masiva del paciente y su tumor y el trabajo de unos 30 especialistas.
El coste de los fármacos aprobados de CAR-T es de unos 400.000 euros y los TIL podrían superarlo. La posibilidad de conseguir nuevas terapias contra los tumores más letales que casi nadie se podrá permitir es real, según reconocen algunos oncólogos.
"En cierto modo, sería muy positivo llegar a tener este problema, porque significaría que la terapia ha demostrado ser efectiva", explica Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del Instituto de Oncología Vall d'Hebron, en Barcelona. "El mercado y el sistema de salud se tendrían que regular de acuerdo con la necesidad y la eficacia para que lo reciban los pacientes. Esto ha pasado con otras terapias celulares como los CAR anti-CD19, en cuyo caso sólo se paga la terapia si el paciente responde. Por el momento, estamos aún lejos de plantear este dilema", explica.
Gros conoció a Judy Perkins y otros pacientes que experimentaron recuperaciones sorprendentes entre 2014 y 2016, cuando estuvo aprendiendo la técnica de los TIL en el laboratorio de Rosenberg. Ahora tiene intención de aplicarla en un ensayo clínico en España, aunque aún puede tardar uno o dos años en ponerlo en marcha.
En Madrid, el equipo de Manuel Ramírez-Orellana probó los TILS para tratar a cuatro niños con tumores que no respondían a otras terapias en el Hospital Niño Jesús. "Vimos que el tratamiento era seguro, pero los pacientes no respondieron". En este caso se cultivaron los linfocitos que habían infiltrado los tumores, pero no se hizo una selección en función de los neoantígenos que eran capaces de reconocer, algo que puede ser la clave que explique por qué la terapia funcionó tan bien en algunos pacientes en EE.UU.. "En cualquier caso los últimos estudios de Rosenberg demuestran que hay una posibilidad de tratar cánceres que se consideraban incurables y que es una posibilidad que hay que explotar", explica Ramírez-Orellana desde el Hospital Infantil de Seattle (EE.UU.), donde está aprendiendo ingeniería de linfocitos T.
El investigador cree que la estrategia más efectiva será combinar terapias, por ejemplo atacando los tumores primero con virus oncolíticos y después con TIL. "Los TIL requieren instalaciones caras de crear y mantener, pero que ya existen en algunos hospitales públicos españoles. Todo el programa de investigación en paralelo exige recursos muy difíciles de conseguir. Los tratamientos de CAR-T tienen precios desorbitados. Es absurdo porque no los puede pagar un sistema público de salud, ni siquiera muchos privados. O hay un cambio radical o este tipo de tratamientos será solo para una élite", alerta.
Rosenberg no tiene dudas de que si este tipo de tratamientos demuestra su efectividad "el ingenio de la industria farmacéutica se encargará de hacerlos posibles y asequibles". "Hay al menos tres empresas que ya están explorando el desarrollo comercial", asegura.
ENSAYOS EN ESPAÑA
En Pamplona, Madrid y Barcelona se va a probar una técnica algo menos específica con pacientes de melanoma y cáncer de cuello de útero. En este caso se extraen los linfocitos, se congelan y se envían a la empresa Iovance Biotherapeutics de EE.UU., donde se multiplican usando interleucina y se vuelven a preservar en frío para mandarlos de vuelta al hospital. En este caso no se seleccionan las células inmunes en base a los antígenos específicos del tumor. "Esta técnica parecía ciencia ficción hace apenas dos años, pero ha habido un gran desarrollo de la tecnología necesaria para aislar, cultivar y secuenciar el genoma de los tumores. Aunque aún es pronto, pues no tenemos la evidencia definitiva de que sea eficaz, tiene un potencial enorme", explica Ignacio Melero, inmunólogo de la Clínica Universidad de Navarra y el CIMA.
