La <a href="https://www.kva.se/en/startsida" title="Real Academia de las Ciencias de Suecia" alt="Real Academia de las Ciencias de Suecia" target="_blank">Real Academia de las Ciencias de Suecia</a> ha otorgado el premio <a href="https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2017/summary/" title="Nobel de Química" alt="Nobel de Química 2017" target="_blank">Nobel de Química</a> a Jacques Dubochet (<a href="https://www.unil.ch/central/en/home.html" target="_blank">University of Lausanne</a>, Suiza), Joachim Frank (<a href="https://www.columbia.edu/" target="_blank">Columbia University</a>, Nueva York, EE.UU.) y Richard Henderson (<a href="http://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/" target="_blank">MRC Laboratory of Molecular Biology</a>, Cambridge, Reino Unido), por sus contribuciones al desarrollo de la crio-microscopía electrónica para la determinación estructural de biomoléculas en solución a alta resolución. El premio reconoce sus aportaciones clave para el desarrollo de esta técnica en rápida evolución que ha permitido, por ejemplo, estudiar procesos implicados en la aparición del Alzheimer u obtener la estructura del virus del Zika con una asombrosa rapidez.
Se dice que una imagen vale más que mil palabras. De la misma manera que sería difícil averiguar la función de un objeto con los ojos vendados, tener la capacidad de visualizar las macromoléculas y los componentes que forman las células resulta esencial para poder comprender qué papel desempeñan en los seres vivos. Tradicionalmente, los científicos se han valido de diversas técnicas, como la cristalografía de rayos X, para determinar su estructura a alta resolución. Este método requiere una gran cantidad de muestra y que las moléculas se empaqueten de manera muy precisa formando cristales. Desafortunadamente, un gran número de moléculas, muchas de ellas relevantes en biomedicina, son difíciles de obtener en grandes cantidades y son demasiado complejas o flexibles para formar cristales ordenados. Estas dificultades han llevado a explorar diversas técnicas, como la crio-microscopía electrónica, para analizar la estructura de las macromoléculas.
Richard Henderson, uno de los científicos premiados, ha realizado numerosas e importantes contribuciones al desarrollo de la microscopía electrónica. En 1975 publicó la primera estructura de una proteína -la bacteriorrodopsina- resuelta mediante esta técnica. Este trabajo pionero permitió visualizar por primera vez esta molécula, similar a las que nos permiten convertir la luz en impulsos nerviosos en nuestra retina, y mostró el gran potencial de esta metodología. Sin embargo, el estudio mencionado tenía una importante limitación, ya que las proteínas todavía tenían que formar cristales bidimensionales para poder ser analizadas.
Una alternativa consistía en observar las macromoléculas directamente en el microscopio electrónico, sin la necesidad de generar cristales. Sin embargo esta aproximación presentaba dos inconvenientes. El primero es que el agua en la que se encuentran las moléculas, y que es esencial para preservar su estado nativo, se evaporaría instantáneamente en el vacío existente en la columna del microscopio electrónico. Además, la materia biológica es muy sensible al daño por radiación y se degrada rápidamente al ser expuesta a los electrones. La ingeniosa solución a estos dos problemas fue desarrollada en la década de los ochenta por Jacques Dubochet, y consiste en congelar la muestra muy rápidamente a baja temperatura (alrededor de -180 °C), de manera que las moléculas de agua no tienen tiempo de cristalizar y se congelan formando una capa vítrea, preservando así la estructura de la muestra de interés. Por lo tanto, esta capacidad de observar moléculas a temperaturas criogénicas, que da el nombre a la técnica, permite visualizar miles de moléculas individuales sin necesidad de que se ensamblen formando cristales.
Gracias a las aportaciones científicas de los premiados con el Nobel de Química y a la de otros muchos grupos, es posible visualizar las máquinas moleculares que componen las células con un nivel de detalle sin precedentes.
El inconveniente, sin embargo, es que estas moléculas individuales se orientan de manera aleatoria en la capa de hielo y es necesario utilizar herramientas informáticas para determinar su estructura. Uno de los primeros laboratorios en emplear la crio-microscopía electrónica para la determinación estructural fue el de Joachim Frank. Su grupo ha realizado importantes contribuciones principalmente en el estudio del ribosoma, la fábrica de proteínas de la célula, y el Nobel de este año reconoce el papel fundamental que ha jugado en el desarrollo de las metodologías y algoritmos que permiten reconstruir la estructura tridimensional de las macromoléculas a partir de las imágenes obtenidas en el microscopio electrónico.
Inicialmente, la resolución que se solía alcanzar era en muchos casos modesta y en muy pocas ocasiones se acercaba al nivel atómico. Sin embargo, en los últimos años se han producido numerosos avances técnicos que están revolucionado la técnica gracias a la enorme mejora que han sufrido los microscopios electrónicos, las cámaras digitales y los programas de procesamiento de imágenes. Ahora, por ejemplo, se pueden obtener mejores resoluciones de manera más rutinaria, lo que está facilitando el desarrollo de nuevos fármacos y antibióticos. También es posible estudiar moléculas que hasta hace poco eran extremadamente difíciles de analizar, como muestras extraídas directamente de pacientes, o proteínas de membrana y receptores celulares como los implicados en control de la respuesta al dolor.
La situación la crio-microscopía electrónica en nuestro país es prometedora. Existen numerosos laboratorios de reconocido prestigio internacional y se planea la instalación de nuevos microscopios a lo largo de nuestra geografía que se añadirán a los que se encuentran ya en funcionamiento. Sin embargo, el elevado coste de adquisición y mantenimiento de microscopios de alta resolución hace necesario que se realicen importantes esfuerzos en esa dirección para poder seguir siendo competitivos.
En resumen, gracias a las aportaciones científicas de los premiados con el Nobel de Química y a la de otros muchos grupos, es posible visualizar las máquinas moleculares que componen las células con un nivel de detalle sin precedentes. Sin duda alguna, en los próximos años la crio-microscopía electrónica no solo tendrá un gran impacto en el campo de la biomedicina, sino que también permitirá profundizar en el conocimiento de los procesos fundamentales de la vida.
