Los científicos Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak han sido galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por descubrir cómo los cromosomas están protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa.
A principios del siglo XX, Hermann Müller trabajando con la mosca del vinagre (Müller, 1938) y Barbara McClintock con el maíz (McClintock, 1939), propusieron la existencia de una estructura especial en los extremos de los cromosomas que impedía que éstos se fusionaran entre sí, asegurando la segregación correcta del material genético durante la división celular. Estas estructuras que Müller denominó telómeros (del griego
telos, final y
meros, parte), conferían identidad al extremo de los cromosomas, haciendo posible que la célula los distinguiera de los fragmentos generados por roturas del ADN, que sí deben ser fusionados para mantener la integridad del material genético.
En los años 60 Hayflick descibrió que el número de veces que las células humanas en cultivo podían dividirse estaba limitado (Hayflick y Moorhead, 1961). De hecho, esta es otra particularidad de los telómeros, la longitud telomérica determina el número de divisiones celulares ya que en cada ciclo se pierde una porción de los telómeros, hasta llegar a una longitud mínima crítica que causa senescencia y muerte celular. En los años 70, Alexei Olovnikov y James Watson propusieron que la causa del acortamiento telomérico era que los extremos de los cromosomas no podían ser copiados por la maquinaria de replicación. A este efecto se le llamó "el problema de la replicación terminal" (Olovnikov, 1971 y 1973; Watson, 1972).
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| Los descubrimientos de E. Blackburn, C Greider y J. Szostak han sido cruciales para entender la relación entre la estructura de los cromosomas, el cáncer, el envejecimiento y la biología de las células madre |
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La solución al problema de la replicación terminal llegó tras varios años de investigación. Elizabeth Blackburn, estudiando los cromosomas de Tetrahymena (un organismo unicelular ciliado) encontró unas secuencias de ADN repetidas, localizadas en los extremos de los cromosomas, cuya función era desconocida (Blackburn y Gall, 1978). Independientemente, Jack Szostak había observado que al introducir en la levadura moléculas de ADN lineal, conocidas como minicromosomas, éstas eran completamente degradadas. En 1980, Blackburn presentó su descubrimiento en un congreso, al que también asistía Szostak. Decidieron fusionar las secuencias repetidas de Tetrahymena en los extremos de los minicromosomas e introducirlo en la levadura. El resultado fue increíble, estos minicromosomas no eran degradados. El telómero de un organismo (Tetrahymena) protegía a los minicromosomas insertados en otro organismo, la levadura (Szostak y Blackburn, 1982).
Blackburn también había notado que los telómeros de Tetrahymena experimentaban cambios en su tamaño, con contracciones y expansiones, lo cual sugería que Tetrahymena podía crear ADN nuevo. Esto chocaba con la visión del momento: un individuo nace y muere con la misma cantidad de ADN. Blackburn y Carol Greider, que entonces era estudiante predoctoral, decidieron investigar la existencia de un enzima capaz de añadir ADN nuevo en los telómeros. En 1985, Greider, detectó actividad enzimática en extractos de Tetrahymena y purificó un enzima al que denominaron telomerasa (Greider y Blackburn, 1985). El uso de la telomerasa para resolver el problema de la replicación terminal está conservado en casi todos los organismos eucariotas. Greider y Blackburn mostraron que la enzima telomerasa tenía un componente proteico y otro de RNA que servía de molde para añadir ADN en el telómero (Greider y Blackburn, 1987). Posteriormente, la identificación de mutantes defectuosos en los componentes de la telomerasa en levadura (Lundblad y Szostak, 1989) y la generación del ratón transgénico desprovisto del componente de RNA de la telomerasa (Blasco y cols., 1997), demostraron que la telomerasa es necesaria para prevenir el deterioro telomérico de las células y el envejecimiento del organismo.
En el organismo adulto la telomerasa está inactivada en la mayor parte de las células (excepto en las células madre y germinales). Por tanto, cuando éstas se dividen, sus telómeros se acortan causando el envejecimiento del organismo. Pero la ausencia de telomerasa funciona como un mecanismo antitumoral, ya que los ratones desprovistos de telomerasa son resistentes a la formación de tumores (Blasco y cols., 1997). De acuerdo con este hecho, no es sorprendente que el 90% de los tumores presenten una actividad telomerasa anormalmente alta comparada con tejido sano. Actualmente se está estudiando la telomerasa como diana para tratamientos terapeúticos.
En resumen, los descubrimientos de E. Blackburn, C Greider y J. Szostak han sido cruciales para entender la relación entre la estructura de los cromosomas, el cáncer, el envejecimiento y la biología de las células madre. En sus laboratorios se han formado científicos de reconocido prestigio internacional. En España contamos con uno de ellos, María A. Blasco, que realizó su postdoctorado en el laboratorio de Greider y desde entonces continúa investigando los telómeros y su implicación en cáncer, envejecimiento y en las células madre.
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Blackburn, E.H. and Gall, J.G. (1978). J. Mol. Biol 120, 33-53.
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Blasco M.A., Lee H.W., Hande M.P. Samper E., Lansdorp P.M., DePino R.A. and Greider C.W. (1997) Cell 91, 25-34.
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Greider C.W. and Blackburn, E.H. (1985). Cell 43, 405-413.
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Greider C.W. and Blackburn, E.H. (1987). Cell 51, 887-898.
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Hayflick, L. and Moorhead, P.S. (1961). Exp Cell Res 25, 585-621.
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Lundblad V and Szostak J.W. (1989). Cell 57, 633-643.
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McClintock, B. (1939). Proc Natl Acad Sci USA 25, 405-416.
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Müller H.J. (1938) Collecting Net, Woods Hole 13, 181-198.
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Olovnikov, A.M. (1971). Dokl Akad Nauk SSSR 201, 1496-1499.
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Olovnikov, A.M. (1973). J. Theor Biol 41, 181-190.
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Szostak J.W. and Blackburn E.H. (1982). Cell 29, 245-255.
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Watson, J.D. (1872). Nat New Biol 239, 197-201.
