Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2019

Respira, y aunque no lo notes, un sinfín de mecanismos moleculares en todos tus tejidos garantizan que el oxígeno en ellos sea suficiente, o encenderán las señales de alerta si algo va mal. Es así fácil entender la transcendencia que tiene conocer los detalles de estos procesos para explicar cómo funciona nuestro organismo o por qué enferma si la respiración es ineficiente. Y precisamente, el comité Nobel lo reconoce este año con el premio de Fisiología o Medicina. No es la primera vez que lo hace; en 1931 el mismo premio fue otorgado a Otto Warbug por descubrir que el uso de oxígeno por la célula es un proceso enzimático, donde un orgánulo -la mitocondria- ocupa un lugar central. También en 1938 reconocieron a Corneille Heymans por demostrar cómo una estructura tisular, el cuerpo carotídeo, actúa como un sensor del oxígeno de la sangre y coordina con el sistema nervioso una respuesta ante cambios en la abundancia de este gas vital. 

En esta ocasión, y como ya lo hicieran los también prestigiosos premios Lasker en 2016, el Nobel ha galardonado el pasado mes de octubre a William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza, por desentrañar cuáles son los sensores, ahora a nivel molecular, que engranan las respuestas de la célula ante distintos niveles de oxígeno. Un ejemplo de dichas respuestas lo encontramos en la hipoxia tisular; es decir, ante la escasez de oxígeno en los tejidos. Desde principios del s. XX, ya se conocía el control de la hipoxia que podían ejercer hormonas como la eritropoyetina o EPO. Es la misma EPO capaz de aumentar los glóbulos rojos y el aporte de oxígeno a los tejidos, y famosa por los escándalos de dopaje deportivo. Sin embargo, no se sabía cómo el oxígeno era reconocido para estimular tal respuesta, aunque los científicos sospechaban que debía de ser un mecanismo común a muchos tejidos, no sólo a los productores de EPO. Es entonces cuando Gregg Semenza (Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland) da la primera respuesta a esta pregunta. Su grupo caracteriza que, para que se active el gen de la EPO, hay unas regiones de ADN situadas delante de dicho gen, que funcionan como interruptores para darle al “on” cuando el oxígeno disminuye durante la hipoxia. Así, mientras el cuerpo carotídeo actuaría como sensor tisular a modo de palanca general, este mecanismo sería el interruptor del centro de mando celular. Y junto al trabajo de Sir Peter Ratcliffe (Universidad de Oxford e Instituto Francis Crick, Reino Unido) demostraron que eso ocurre en múltiples tejidos y tipos celulares.

No contento esto, a principios de la década de los noventa Semenza subió el telón de la escena respiratoria para presentar el santo grial de la respuesta a hipoxia: HIF, cuyas siglas en inglés significan Factor de Inducción de Hipoxia y que su grupo purificaría y clonaría en 1995. HIF (HIF1α) está activado durante la hipoxia, y tiene una vida corta, ya que se degrada y desaparece cuando los niveles de oxígeno vuelven a la normalidad. Lo que hace HIF es unirse al ADN, mediante sus versiones HIF1α (sensible a oxígeno) y ARNT (o HIF1β, identificada con anterioridad e insensible a oxígeno), que ejercen como factores de transcripción. Como su nombre indica, estos factores transcriben el código genético para sintetizar proteínas como EPO, que permitan a las células y tejidos adaptarse y recobrar su homeostasis tras la hipoxia. Semenza identificaría más tarde a FIH-1 (Factor de inhibición de HIF1), que impediría la actividad transcripcional de HIF1α. 

Estamos en 1995 y mientras, William Kaelin, Jr (Dana-Farber Cancer Institute en Boston, Massachusetts) estudia el gen supresor de tumores VHL, cuya deficiencia es causante de la enfermedad de von Hippel-Lindau, que cursa con múltiples tumoraciones. Las células cancerosas sin el producto de VHL tienen niveles altos de genes reguladores de hipoxia, regulados también por HIF1α. Y esto porque cuando el oxígeno es suficiente, la proteína VHL etiqueta a HIF1α con un péptido llamado ubiquitina para enviarlo al proteasoma, un sistema de degradación de elimina HIF1α cuando acaba la hipoxia. A esta línea abierta por Kaelin sobre VHL, se une en paralelo Ratcliffe para aportar las pruebas de la interacción física entre VHL y HIF1α. Como demostrarían Ratcliffe y Kaelin en sendos artículos en 2001, dos aminoácidos de HIF1α se modifican (hidroxilan) mediante ciertas enzimas cuando los niveles de oxígeno son normales.  Relevante es que eliminando HIF1α y genes de respuesta a hipoxia, VHL previene la capacidad proliferativa celular en cáncer. 

Importante son también los hallazgos construidos tomando HIF como base. Así se ha desentrañado cómo la respuesta a oxígeno determina el metabolismo e inmunidad celular, la respuesta muscular a ejercicio intenso, la producción de glóbulos rojos o la formación de la placenta o de vasos sanguíneos para oxigenar tejidos. Al contrario, la actividad desregulada de HIF, EPO u otros factores de respuesta a hipoxia puede promover el desarrollo de cáncer o agravar patologías como la anemia o enfermedades renales que cursan con baja producción de EPO por los riñones. Para hacerles frente, se buscan moduladores farmacológicos directos de HIF u otros relacionados con la hipoxia, como inhibidores de HIF1α y de su pariente molecular HIF2α (o EPAS1), que están siendo testados actualmente en fase clínica para el tratamiento de pacientes con cáncer. También existen moduladores indirectos, que inhiben las enzimas que modifican HIF, y que ya ha dado lugar a un compuesto (roxadustat) para el tratamiento de la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica. En definitiva, los mecanismos que controlan la respiración y la hipoxia han hecho que Semenza, Ratcliff y Kaelin sean no solo parte de la historia y del Nobel, sino actores clave en la generación de un conocimiento crucial para la medicina: el desentrañar cómo respondemos al oxígeno y cómo se puede modular esta respuesta para prevenir un amplio abanico de enfermedades hoy incurables.