Un equipo en el que participa la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) ha caracterizado un nuevo mecanismo molecular de resistencia tumoral a la terapia antiHER2
Uno de los problemas fundamentales en la oncología actual es la falta de respuesta a las terapias antitumorales, como sucede en el caso concreto de pacientes diagnosticados con tumores HER2.
Ahora, un trabajo liderado por el grupo de la Dra. Moreno Bueno en la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Instituto de Investigaciones Biomédicas ‘Alberto Sols’ (CSIC-UAM), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC) y la Fundación MD Anderson Cancer Center (FMDA), ha identificado un nuevo mecanismo de resistencia terapéutica a las terapias antiHER2 en tumores de mama y gástricos HER2.
Representación esquemática de la posible pauta de tratamiento en tumores HER2 con expresión o no de Gasdermina B (GSDMB). La combinación de terapias antiHER2 con inhibidores de autofagia podría ser considerada una nueva alternativa terapéutica en tumores HER2/GSDMB de mal pronóstico / G. Moreno Bueno.
“En concreto, el trabajo demuestra que el aumento de la proteína Gasdermin B (GSDMB) en respuesta a fármacos anti-HER2 provoca la inducción de autofagia pro-supervivencia y la subsiguiente resistencia a estos tratamientos, tanto en modelos celulares de cáncer como en diversos modelos preclínicos in vivo y en muestras de pacientes”, explica la Dra. Moreno Bueno.
“Aún más importante —destaca—, esta respuesta protectora se revierte específicamente con el tratamiento combinado de terapia antiHER2 e inhibidores de autofagia en tumores con altos niveles de GSDMB”.
Esta terapia combinatoria podría ser efectiva en tumores agresivos con sobreexpresión de la proteína Gasdermin B y HER2. Y en conjunto, los datos muestran por primera vez el mecanismo de acción de dicha proteína en no-respuesta terapéutica. En este contexto, plantea nuevas alternativas de tratamiento en tumores HER2 con un pronóstico clínico adverso.
Para llevar a cabo este estudio, los investigadores generaron diversas aproximaciones in vitro con multitud de líneas celulares en las que se modificaron genéticamente los niveles de Gasdermin B (GSDMB).
Los datos obtenidos fueron validados in vivo con diversos modelos preclínicos (murinos y peces cebra), además de con biopsias procedentes de pacientes.
Los resultados se publican en el Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, en colaboración con el laboratorio de los Drs. David Llobet, del Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge; Ruth Rodríguez, de la Universitat de Barcelona (UB); Laura Sánchez, de la Universidad de Santiago de Compostela (USC); y con el grupo del Dr. Joaquín Arribas, del Instituto de Investigaciones Médicas Hospital del Mar (IMIM) y El Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).
Parte del grupo de investigación liderado por la Dra. Gema Moreno Bueno / UAM.
Referencia bibliográfica:
Gámez-Chiachio, M., Molina-Crespo, A., Ramos-Nebot, C., Martínez-Val, J., Martínez, L., Gassner, K., Llobet, F.J., Soriano, M., Hernández, A., Cordani, M., Bernadó-Morales, C., Diaz, E., Rojo-Sebastián, A., Triviño, J.C., Sánchez, L., Rodríguez-Barrueco, R., Arribas, J., Llobet-Navás, D., Sarrió, D., Moreno-Bueno, G. 2022. Gasdermin B over-expression modulates HER2-targeted therapy resistance by inducing protective autophagy through Rab7 activation. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 41(1):285. doi: 10.1186/s13046-022-02497-w.
